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COVID-19 Il silenzio degli innocenti

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COVID-19  Il silenzio degli innocenti

Lo scenario, dalle RSA agli Ospedali al Laboratorio

Rievocare un film inquietante sembra il modo appropriato per descrivere il sipario calato sullo spettacolo della vita, da mesi. Come medici e cittadini siamo rimasti impressionati dai silenzi delle strade, dall’ambiguità delle direttive e dalle statistiche giornaliere. La paura del contagio scuote tutti ed il pensiero spesso corre verso l’urlo di Munch, avvicinando le figure umane incappucciate nei respiratori, ai costumi delle confraternite del Cristo morto, in una processione di un Venerdì santo mai interrotto e non più liturgico.

L’immunologia gioca un ruolo fondamentale nel decorso della malattia. Edifica quell’urlo, anticipando a volte la morte attraverso una suggestiva e drammatica “tempesta citochinica”. Nella recente storia della Medicina, mai forse era stata affermata la grandezza del Laboratorio nell’offrire strumenti per la cura della persona e per la protezione della intera comunità umana. Tutti i media hanno raccolto a piene mani concetti riguardanti tamponi, sierologie, livelli di immunità, anticorpi IgG o IgM, effetti dei farmaci e, soprattutto, hanno reso “ansiosa” l’aspettativa di un vaccino, termine a volte rigettato in precedenti polemiche.

Durante questi mesi, nei nostri ospedali, abbiamo cercato di prenderci cura dei malati, di fare prevenzione ed arrestare il contagio, ognuno nel proprio ruolo e nei propri limiti. Una risposta immunitaria, innata ed adattativa, ancora mal definita, ha condizionato ogni nostro gesto di aiuto. La letteratura scientifica, dedicata alla pandemia, in pochi mesi è diventata imponente, ricchissima. Rivela una spasmodica ricerca di una risposta: perché e come questo virus uccide!

Da una recente review, descrittiva dello stato dell’arte, emerge il ruolo critico della difesa autolesiva, promossa dal nostro sistema immunitario, contro il virus. In effetti le nostre cellule immunocompetenti, per difenderci, scatenano una guerra molecolare cellulo-mediata, mobilitando citochine pro-infiammatorie, macrofagi e cellule T, CD4 e CD8, allo scopo di limitare la replicazione del virus, la sua diffusione e cercare di ripulire le cellule infettate.

Il numero e la varietà delle citochine sono davvero una “tempesta” in quantità ed azioni. E’ quasi impossibile elencarle tutte: IL-1β, IL-1RA, IL-7, IL-8, IL-10, IFN-ɣ, monocyte chemoattractant peptide (MCP)-1, macrophage inflammatory protein (MIP)-1A, MIP-1B, granulocyte-colonystimulating factor (G-CSF), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α).  In particolare, studi retrospettivi hanno dimostrato che l’aumento dei livelli di IL-1α, IL-1ra, IL-2, IL-7, IL- 10, IL-17, IFN-ɣ, inducible interferon protein (IP)-10, G-CSF e MCP-3, sono tutti positivamente associati alla carica virale (viral load).

La tempesta citochinica condiziona la nostra strategia terapeutica, già in fase pre-clinica. Mancando linee guida conclusive, quasi a tentoni sono stati valutati per primi i corticosteroidi, con risultati contraddittori, poi la Clorochina e idrossiclorochina, la cui efficacia, come farmaci antivirali, è stata documentata sin dall’inizio degli anni 80, in pazienti con HIV ed Epatite B. Il meccanismo avvalorato è quello del blocco del rilascio virale mediante adesione alle vescicole endosomiche. In vivo però i dati presentano numerose limitazioni.

Sono state tentate altre strategie basate su: 1) Immunoglobuline Intravenose (IVIg), 2) antagonisti del IL-6; 3) Inibitori della Janus kinase (JAK); 4) Anakinra (un antagonista ricombinante della IL-1 umana); 4) Colchicina; 5) farmaci Anti-TNF; 6) antagonisti del IL-17; 7) antivirali come il Mavrilimumab; 8) sostanze come Mycophenolate mofetil (MMF) e, per non tralasciare nulla, anche 9) composti anti-infiammatori NonSteroidei (NSAIDs).

Alla base della severità della malattia (COVID-19) e della terapia, sicuramente risiede una risposta infiammatoria eccessiva, autolesionista, che per lo meno peggiora la prognosi. Nel trattamento l’ideale rimane l’attacco diretto al virus SARS-CoV-2, ma la complessità patogenetica spiega l’alto numero (centinaia) di trials terapeutici in corso in tutto il mondo. Esprimono, nella varietà, un approccio doverosamente olistico alla malattia, definibile come “cytokine release syndrome” o più semplicemente “Sepsi Virale”.

Allo stato attuale si può concludere, da una sia pur breve revisione della letteratura, che l’approccio antiinfiammatorio di stampo reumatologico sembra domare l’eccessiva risposta flogistica e la derivante malattia tromboembolica multiorgano. Non a caso il dimero D appare come il segno premonitore, il più precoce, di infezione, così come la complicanza sistemica tromboembolica con danno endoteliale, appare come fattore prognostico negativo, superiore al grado di de-saturazione ipossiemica polmonare.

Allo stesso modo, nei test di riferimento (RT-PCR) sui tamponi, il marcatore premonitore e stabile della positività infettiva sembra essere il Primer/Probe N2 Corman, superiore al gene E, per ricorrenza e costanza molecolare.

Auguriamoci che la variabilità clinica della malattia e quella genetica del ribovirus non sottintendano la lontananza dell’immunoprofilassi attiva. Il dubbio sorge, soprattutto perché la risposta immunitaria autolesiva, innata e adattativa, ascrivibile alla COVID-19, per tanti aspetti ricorda quella della Tubercolosi, malattia allo stesso modo fortemente contagiosa ma ancora oggi priva di un vaccino protettivo!

BIBLIOWEB:

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COVID-19, immune system response, hyperinflammation and repurposing antirheumatic drugs – Abdurrahman Tufan,  Aslıhan Avanoglu Guler, Marco Matucci-Cerinic – Turk J Med Sci (2020) 50: 620-632 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32299202/
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The_epidemiology_and_pathogenesis_of_coronavirus_disease_COVID-19_outbreak
Zhou P, Yang X-L, Wang X-G, Hu B, Zhang L et al. Discovery of a novel coronavirus associated with the recent  pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin. BioRxiv 2020: doi: 10.1101/2020.01.22.914952 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.22.914952v2
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Old Med & COVID http://newmicro.altervista.org/?p=7233
Ancora Covid 19 http://newmicro.altervista.org/?p=7213
COVID-19 Test di Laboratorio http://newmicro.altervista.org/?p=7193
Coronavirus, Mascherine e Immunodepressi http://newmicro.altervista.org/?p=7169
Coronavirus & Media http://newmicro.altervista.org/?p=7019
Non si uccidono così anche i cavalli? http://newmicro.altervista.org/?p=6946
Stress & Aggressioni. Prevenzione d’Europa  http://newmicro.altervista.org/?p=5710
Sicurezza sul lavoro in Sanità http://newmicro.altervista.org/?p=3411
Medici in fuga http://newmicro.altervista.org/?p=2110
Old Med http://newmicro.altervista.org/?p=2085

COVID-19: The Latest NICE Guidance,  April 23, 2020 https://www.medscape.com/viewarticle/927912?src=mkm_ret_200430_mscpmrk_eumonthly_int&uac=7455CZ&impID=2363684&faf=1#vp_1

 COVID-19: A New Virus, but a Familiar Receptor and Cytokine Release Syndrome – Immunity  (Preview) May 19, 2020 (Pdf)

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Sandro Pierdomenico

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