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Accuratezza e Specificità dei Test Sierologici Covid-19

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Accuratezza e Specificità dei Test Sierologici Covid-19

Revisione sistematica e meta-analisi

Lacredibilità di un esame di laboratorio passa per l’accuratezza e la specificità: in pratica si basa sulle evidenze scientifiche e sulle prove che sottende, pena il fallimento degli obiettivi proposti. E’ quanto avvenuto per l’indagine di siero-prevalenza, che ha evidenziato un flop dei test sierologici, al punto di sottolineare con la frase “…sembra di essere di fronte a una rimozione collettiva“, il sentimento di sfiducia della popolazione.

Bisogna nuovamente sottolineare che la disponibilità attuale di test/kit sierologici, aventi come target gli anticorpi anti-SARS-CoV-2, sono solo un contributo aggiuntivo allo studio della risposta immune cellulo-mediata e umorale. La Circolare Ministeriale del 09 maggio segnalava una positiva (ma quantitativamente indefinita) correlazione tra alti titoli (ELISA) di Immunoglobuline e livello di anticorpi neutralizzanti.

I limiti delle metodologie in uso obbligano a valutazioni centrate sulla persona, piuttosto che sulla intera popolazione. Rimangono pertanto ancora incerte le stesse risultanti epidemiologiche delle analisi a campione, eseguite o in corso nel nostro paese. E’ inevitabile che tale attività sia stata “normata”, a difesa della collettività, per garantire che i test utilizzati fossero effettivamente “diagnostici”.  In un primo Rapporto ISS (il n. 28/2020) sono stati affrontati gli aspetti che regolano l’uso e la commercializzazione dei test “IVD” (come stabilito nell’Unione Europea).

Test diagnostici accurati e rapidi sono fondamentali per ottenere il controllo della sindrome da COVID-19. I test diagnostici possono essere suddivisi principalmente in due categorie: molecolari, che rilevano l’RNA virale e sierologici, che misurano le immunoglobuline anti-SARS-CoV-2. Un test basato sull’impiego della reazione a catena della polimerasi (RT-PCR) è ampiamente utilizzato come “gold standard” nella diagnosi di COVID-19, nonostante alcune limitazioni.

I test sierologici hanno un notevole interesse come alternativa o complemento, perché più economici e più facili da utilizzare. Sono in grado di identificare individui precedentemente infetti,  anche se non sono stati sottoposti a nessun esame diagnostico durante la malattia. Vengono impiegati come strumenti di sorveglianza, per comprendere meglio l’epidemiologia della COVID-19. Sono stati messi a disposizione numerosi test sierologici, in breve tempo, alcuni dei quali molto rapidi. La velocità di sviluppo commerciale ha superato, tuttavia, quello della valutazione rigorosa, aumentando l’incertezza relativamente all’accuratezza di questi test.

Molte voci autorevoli (British Medical Journal, Science, Cochrane review) hanno trattato il tema. E’ stato oggetto di comunicazione anche da parte della Società Italiana di Farmacologia (SIF) attraverso un’analisi di tutti gli studi clinici pubblicati su Medline (nel periodo 1 gennaio e 30 aprile 2020) riguardanti la covid-19 ed i relativi test sierologici. Gli Autori hanno utilizzato, come criteri di inclusione, studi randomizzati di coorte o caso-controllo o serie di casi che riportavano la sensibilità e/o la specificità di test sierologici rispetto ad uno standard di riferimento rappresentato da coltura virale o RT-PCR.

Sono stati ricercati su medRxiv e bioRxiv anche eventuali manoscritti inediti. Il rischio di bias è stato calcolato utilizzando la valutazione della qualità degli studi sull’accuratezza diagnostica (QUADAS-2). La sensibilità e la specificità sono state stimate utilizzando metanalisi bivariate ad effetti casuali. Come outcome primario è stata scelta proprio la misura della sensibilità e della specificità, stratificata per tipologia di metodica, quali analisi sierologica (ad esempio ELISA), saggi immunologici a flusso laterale (LFIA), a chemiluminescenza (CLIA) o analisi differenziate per classi  di immunoglobuline (IgG e/o IgM).

Gli outcome secondari sono stati la sensibilità e la specificità di sottogruppi, definiti dalle caratteristiche dello studio o dei partecipanti, incluso il tempo di esordio dei sintomi.   Lo scopo di questo lavoro è stato quello di cercare di determinare la precisione di test sierologici per la diagnosi d’infezione da SARS-CoV-2.

Da 5016 studi sono stati selezionati 40 rispondenti ai criteri di inclusione. Sono stati effettuati 49 valutazioni su eventuali rischi di bias (uno per ogni popolazione). Nel 98% (48/49) delle analisi è stato riscontrato un alto rischio di bias nella selezione dei pazienti, mentre nel 73% (36/49) un rischio elevato o non chiaro di bias derivante dall’esecuzione o dall’interpretazione del test sierologico.

Solo il 10% (4/40) degli studi ha incluso pazienti ambulatoriali e solamente due lavori hanno valutato il test presso il luogo di cura. Per ogni metodo impiegato, la sensibilità e la specificità non sono state associate alla classe dell’immunoglobuline misurate. La sensibilità di un test ELISA per la misura di IgG o IgM, si è rivelata dell’84,3% (IC95%=75,6-90,9%), mentre quella di LFIA e CLIA è stata, rispettivamente, del 66,0% (IC95%=49,3%-79,3%) e del 97,8% (IC95%=46,2-100%). In tutte le analisi, la sensibilità aggregata per LFIA, metodo generalmente impiegato nel luogo di cura, è risultata nettamente inferiore.

La specificità si è rivelata variare dal 96,6% al 99,7%. L’83% dei campioni utilizzati per stimare la specificità provenivano da popolazioni studiate prima dell’epidemia o asintomatiche per covid-19. Tra le LFIA, la sensibilità di kit commerciali (65,0%, IC95%=49,0-78,2%) è risultata inferiore a quella dei test non commerciali (88,2%, IC95%=83,6-91,3%). L’eterogeneità è stata osservata in tutti gli stadi, invece la sensibilità è stata evidenziata più alta durante le tre settimane dall’insorgenza dei sintomi (variando tra il 69,9% e il 98,9%), rispetto ai valori misurati durante la prima settimana (dal 13,4% al 50,3%).

In conclusione, sono necessari studi clinici di qualità superiore per garantire l’accuratezza diagnostica dei test sierologici. Attualmente le disponibili evidenze non sono a sostegno di un utilizzo prolungato dei test sierologici nei siti di cura esistenti. Visto lo screening attivato per il “sottoinsieme scuola”, l’urgenza di approfondimenti ulteriori è più che motivata!

BIBLIOWEB:

Ministero della Salute – ISTAT – Primi Risultati dell’Indagine di Sieroprevalenza sul  SARS-CoV-2 (3 agosto 2020) (in PDF allegato)
Bastos Mayara Lisboa et al. Diagnostic accuracy of serological tests for covid-19: systematic review and meta-analysis. Br. J. Pharmacol. 2020;370:m2516. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7327913/
Brouwer PJM, Caniels TG, Straten K et al. I potenti anticorpi neutralizzanti dei pazienti COVID-19 definiscono molteplici obiettivi di vulnerabilità. https://science.sciencemag.org/content/2020/06/15/science.abc5902
Covid-19 Pandemic, SARS-CoV-2 antibodies and testing: Still searching for more facts Re: Covid-19: Timing is critical for antibody tests, finds Cochrane review Jacqui Wise. 369:doi 10.1136/bmj.m2584 https://www.bmj.com/rapid-responses?sort_by=field_highwire_a_epubdate_value_1&sort_order=ASC&items_per_page=100&page=1237
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.03.20089854v4.full.pdf
SIF Società Italiana di Farmacologia Farmaci in Evidenza  (n.281 del 01 Agosto 2020) http://www.sifweb.org
Prestazioni (sensibilità e specificità) https://finddx.shinyapps.io/COVID19DxData/
ISS per COVID-19 https://www.iss.it/coronavirus
ISS Rapporti COVID-19 https://www.iss.it/rapporti-covid-19
ISS EpiCentro https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/
Quanto vale la Qualità? http://newmicro.altervista.org/?p=7711
In Vitro Veritas http://newmicro.altervista.org/?p=7509
L’indagine di sieroprevalenza http://newmicro.altervista.org/?p=7425
COVID-19 Angeli e Demoni http://newmicro.altervista.org/?p=7407
COVID News http://newmicro.altervista.org/?p=7341
Covid Insegna http://newmicro.altervista.org/?p=7359
Covid 19 Test sierologici http://newmicro.altervista.org/?p=7319
Dal Dire al Fare http://newmicro.altervista.org/?p=7308
COVID-19 Il silenzio degli innocenti http://newmicro.altervista.org/?p=7288
Ancora Covid 19 http://newmicro.altervista.org/?p=7213
COVID-19 Test di Laboratorio http://newmicro.altervista.org/?p=7193
Emergenza COVID-19: UNI per Noi http://newmicro.altervista.org/?p=7184
Qualità e Statistica in Laboratorio http://newmicro.altervista.org/?p=3737

 Ministero della Salute – ISTAT – Primi Risultati dell’Indagine di Sieroprevalenza sul  SARS-CoV-2 (3 agosto 2020) (Pdf)  

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Sandro Pierdomenico

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