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Diabete di tipo 1 buone nuove

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Diabete di tipo 1 buone nuove

Uno dei progressi visibili nel campo dei sistemi di monitoraggio è che  sono sempre più numerosi, diffusi e richiesti dai pazienti, in particolare quelli  in continuo della glicemia (continuous glucose monitoring, CGM). L’utilità del CGM e la sua efficacia nel migliorare il compenso glicemico e ridurre le ipoglicemie sono stati dimostrati, ma il meglio si scontra col “soldo”: il costo netto annuo del CGM è superiore a quello delle strisce reattive per l’autocontrollo glicemico

Anche gli studi sono, data la recente introduzione, ancora pochi. Per tale motivo segnaliamo  il trial Multiple Daily Injections and Continuous Glucose Monitoring in Diabetes (DIAMOND). Lo studio ci indica come il CGM sia, in tempi medio-lunghi, costo-efficace per il trattamento del DMT1 e possa aiutare i clinici a convincere i decisori sanitari che questo tipo di trattamento, sebbene inizialmente più costoso dell’autocontrollo tradizionale, alla lunga ripaghi

La valutazione è stata fatta dopo 6 mesi di utilizzo del CGM. I pazienti valutati, 158 con DMT1 e HbA1c ≥7,5% erano randomizzati, con un rapporto 2:1, a trattamento con CGM o controllo glicemico capillare. Sono state condotte analisi di costo-efficacia sia per la durata del trial sia, in ipotesi, per tutta la vita. Per simulare lo sviluppo di complicanze, è stato utilizzato un modello di policy Sheffield T1D modificato. L’outcome primario è stato il costo per quality-adjusted life-year (QALY) guadagnato.

Per i pazienti con DMT1 in terapia multi-iniettiva e controllo glicemico non ottimale, il trattamento con CGM è costo-efficace (pari a 100.000 USD per QALY, la soglia accettata di spesa), con il miglioramento del compenso glicemico e la riduzione del numero di ipoglicemie non severe.

Una evidenza, acquisita da tempo, è che il diabete di tipo 1 sia una malattia autoimmune. Il danno alle  cellule beta produttrici di insulina è mediato dai Linfociti T CD8+, ma quello ancora non noto era il bersaglio molecolare, capace di azionare tali linfociti contro le cellule insulari e la loro distruzione. Alcuni studi, in passato, avevano dimostrato che una β-cellula, sottoposta ad uno stress infiammatorio, altera la propria composizione di superficie.

Uno studio (collaborativo, anche italiano), pubblicato su Cell Metabolism, ha mimato questa condizione: inizialmente ha preso una linea β cellulare umana ed in seguito delle isole umane, le ha trattate con citochine, quindi ha eluito tutti i peptidi di superficie, caratterizzando l’immagine esterna che la β-cellula dava al sistema immunitario. Sostanzialmente si è cercato di capire quale fosse l’immagine che la β cellula dava di se stessa al sistema immunitario. L’unico modo era condurre uno studio sistematico, su tutte le molecole che venivano presentate dal sistema HLA-1 ed espresse sulla superficie della cellula.

Inizialmente ci si è concentrati su alcuni peptidi: quelli notoriamente arricchiti nell’isola pancreatica, quindi tessuto specifici e quelli non presenti nel timo (quindi poco ‘tollerati’ da parte del sistema immunitario), cioè dei peptidi un po’ anomali, che facilmente venivano riconosciuti come ‘estranei’ dal sistema immunitario. Molte di queste molecole erano riconosciute dai linfociti CD8 citotossici.

I peptidi isolati sono riconosciuti non solo dai linfociti citotossici dei soggetti con diabete di tipo 1, ma anche da quelli dei soggetti di controllo (volontari sani). Dato in qualche modo atteso, perché   risulta già dimostrato che, nel sangue periferico, vengono riconosciuti come ‘estranei’ molti antigeni β cellulari. La differenza è che nel soggetto con diabete questi linfociti vanno a finire nel pancreas, mentre nel soggetto normale si ritrovano solo nel sangue periferico (mai nel pancreas).

Tali linfociti riconoscono molecole associate al granulo di secrezione dell’insulina. Quindi, oltre all’insulina stessa, anche molecole come la proconvertasi, la cromogranina, (tutte molecole contenute nel granulo)  sono dei veri “bersagli”. E’ come se il processo di esocitosi, per la secrezione insulinica, esponesse ancora meglio sulla superficie degli auto-antigeni. La β-cellula,  infiammata, danneggiata, stressata, dà di se stessa, al sistema immunitario, un’immagine diversa: iper-esprime delle molecole che l’apparato “difensivo” riconosce come estranee, provocando così l’attacco auto-immune. In sostanza cambiando la sua conformazione e la sua visibilità, verso il sistema immunitario, contribuisce alla propria distruzione

Questa ricerca potrebbe avere ricadute importantissime. Nuovi scenari, ipotizzati dagli autori,  sono vaccini di tipo immunoregolatorio  (senza indurre un’immunosoppressione generalizzata), antigene-specifici  e desensibilizzanti, per educare selettivamente il sistema immunitario contro questi antigeni “candidati”. Anche i kit diagnostici con questi nuovi antigeni sono un target ipotizzato. Ci sono alcune molecole che non vengono prodotte normalmente, ma solo dalla β cellula stressata. E’ il caso  dell’insulina citrullinata, o dei peptidi di fusione (pezzi di peptidi che  si fondono insieme, risultando particolarmente immunogeni).

Rimangono nebulose le cause della risposta infiammatoria che abilita i linfociti T ad uccidere la beta cellula, in chi è geneticamente predisposto (la predisposizione genetica è importante). Una delle teorie è quella dell’infezione virale, un’altra di uno stress metabolico, sempre però in soggetti predisposti. Sappiamo che la beta cellula va in apoptosi o incontro ad un blocco funzionale, ma i meccanismi molecolari ancora non sono stati definiti.

BIBLIOWEB:

W. Wan, M. Reza Skandari, A.Minc, A. G. Nathan, A. Winn, P. Zarei, M.l O’Grady, E. S. Huang – Cost-effectiveness of Continuous Glucose Monitoring for Adults With Type 1 Diabetes Compared With Self-Monitoring of Blood Glucose: the DIAMOND Randomized Trial Diabetes Care 2018 Mar; dc171821. https://doi.org/10.2337/dc17-1821 http://care.diabetesjournals.org/content/early/2018/03/16/dc17-1821
S. Gonzalez-Duque, M. E, Azoury, M. L. Colli, G. Afonso, J.-V. Turatsinze, Y. Verdier,  J. Vinh,  R. Mallone – Conventional and Neo-Antigenic Peptides Presented by β Cells Are Targeted by Circulating Naïve CD8+ T Cells in Type 1 Diabetic and Healthy Donors Published: August 02, 2018 DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.07.007   https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30450-9
ISTAT fotografa il Diabete di Genere   http://newmicro.altervista.org/?p=3052
Luci ed ombre, per il laboratorio, nella nefropatia diabetica   http://newmicro.altervista.org/?p=2870
Diabete & Ramadan   http://newmicro.altervista.org/?p=1531
GUIDANCE per il piede diabetico   http://newmicro.altervista.org/?p=2264



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Roberto Testa

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