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Citocromo P450, epatotossicità da Curcuma, Piperina, Aloe

Curarsi con le erbe: un “mantra” spesso usato dai “salutisti”, come panacea universale. Ma è sempre così? Ovviamente no: come ogni tema ha le sue eccezioni, che bisogna conoscere e che, come spesso succede, sottolinea un problema culturale di banalizzazione dei contenuti.

Qualche esempio.

Paracetamolo-(PAM). Sebbene alle dosi consigliate sia considerato un farmaco sicuro, è altrettanto noto che una “overdose” può essere associata a tossicità epatica. Attualmente è un farmaco comunemente impiegato – da solo o in associazione – come analgesico e come antipiretico. In maggior parte viene metabolizzato per coniugazione con acido glucuronico ed escreto attraverso i reni, ma una quota minore è substrato degli enzimi del citocromo P450 e viene convertita nel metabolita (tossico) N-acetil p-benzochinone immina (NAPQI).

A dosi terapeutiche di PAM, NAPQI viene prontamente detossificato dalle riserve endogene di glutatione e quindi escreto attraverso le feci, al contrario, in condizioni di overdose, il metabolita NAPQI satura le riserve di glutatione, formando composti con gruppi tiolici delle proteine.

Attualmente il principale approccio terapeutico è rappresentato dal trattamento con N-acetil cisteina, nell’ottica di compensare la deplezione di glutatione e fornire gruppi cisteinici utili per la detossificazione. Le più recenti alternative sono indirizzate a contenere lo stress ossidativo mitocondriale o inibire il citocromo P450, così da rallentare la formazione di NAPQI; in quest’ottica sono disponibili evidenze di efficacia di un buon numero di estratti vegetali.

Tra questi rientra Adansonia digitata, comunemente nota con il nome di baobab, che riduce la perossidazione lipidica e limita il danno epatico associato a trattamento con PAM. Analoga azione ha dimostrato possedere Glossocardia bidens, che contribuisce ad aumentare i livelli di glutatione e quindi rafforzare le difese antiossidanti. Un estratto glicolico di Baccharis dracunculifolia, ricco di flavonoidi e composti fenolici, tra cui acido caffeico e cinnamico, ha mostrato effetti protettivi epatici, in un modello di tossicità da overdose di PAM.

Studi eseguiti su Artemisia scoparia, Centaurium erythraea, Cyperus scariosus, Zingiber officinale, Paeonia suffruticosa, Prosopis farcta, Punica granatum evidenziano effetti protettivi (modelli preclinici), attraverso la riduzione dei livelli serici di ALT e AST. In particolare, con Artemisia scoparia e Citrus aurantium è stata osservata anche una riduzione significativa della mortalità.

In conclusione, diversi estratti vegetali stanno emergendo per il trattamento delle intossicazioni da PAM. Al momento  però le conoscenze circa il meccanismo d’azione ed il contributo dei vari costituenti dell’estratto, sono molto scarse e si fondano su studi in vitro, rari quelli in vivo. Ancora prematuro suggerire alternative al trattamento con N-acetil cisteina, considerando la mancanza di un adeguato profilo di tollerabilità e sicurezza, per la maggioranza di queste piante medicinali.

VigiErbe.it. Nel 2019, il Sistema Italiano di Fitovigilanza, coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità (www.VigiErbe.it), ha registrato diverse segnalazioni di epatite acuta associate all’uso di integratori alimentari a base di curcuma, prodotti da diverse aziende del settore. I dati sono riportati nel sito web del Ministero della Salute italiano. Tali episodi hanno creato forti preoccupazioni in considerazione dell’uso diffuso della curcuma, sia come spezia sia come componente di integratori alimentari. A scopo cautelativo, le autorità competenti hanno invitato i consumatori ad interrompere il consumo dei prodotti a base di curcuma coinvolti nelle segnalazioni e hanno avviato una serie di indagini al fine di identificare la possibile causa dell’epatotossicità.

Curcuma. L’uso tradizionale (come spezia, in medicina tradizionale o come estratto arricchito in curcumina) è ritenuto sicuro dalle agenzie regolatorie internazionali. La sicurezza di impiego e la tollerabilità sono stati confermati in due recenti revisioni sistematiche. In particolare, per la droga e la polvere standardizzata in curcumina, non sono stati riportati effetti indesiderati nell’uomo, anche a dosi elevate di 1,5 g/die, mentre la curcumina risulta ben tollerata fino a dosi di 4–8 g/die.

Tuttavia, viene sottolineato che gli integratori oggetto di segnalazioni, contenevano generalmente formulazioni di curcuma ad elevata biodisponibilità (i.e. nano-formulazioni) o associazione della curcuma con piperina, condizioni per le quali il profilo di sicurezza non è del tutto definito.

Piperina. E’ stato dimostrato che è in grado di aumentare l’assorbimento intestinale della curcumina. L’associazione con la piperina, favorita probabilmente da una maggiore suscettibilità individuale, potrebbe aver determinato una tossicità diretta della curcumina in vari casi segnalati. Anche in Australia, nel 2019, è stato descritto un episodio di epatite acuta colestatica da curcuma, in associazione con piperina.

A seguito delle suddette segnalazioni il Ministero della Salute italiano, con Decreto del 26 luglio 2019, ha introdotto un’avvertenza supplementare per l’etichettatura di integratori alimentari a base di curcuma: “…in caso di alterazioni della funzione epatica, biliare o di calcolosi delle vie biliari, l’uso del prodotto è sconsigliato. Se si stanno assumendo farmaci, è opportuno sentire il parere del medico”. A fronte di questa avvertenza cautelativa, il problema della sospetta epatotossicità dei preparati a base di curcuma rimane aperto.

Un aspetto cruciale è dato dal fatto che con il nome di curcuma vengono indicate preparazioni diverse, che possono andare dalla polvere di radice, che normalmente contiene il 3-5% di curcuminoidi, ad estratti secchi titolati al 95% di curcumina. La varietà delle preparazioni in uso e la loro frequente formulazione in preparati ad elevata biodisponibilità, rendono sicuramente più difficile individuare la causa delle sospette reazioni di epatotossicità (la Fitovigilanza).

Aloe Vera. Il Ministero di Salute canadese ha pubblicato un avviso in cui dichiara che sono stati riportati in Canada e a livello internazionale, alcuni casi di epatotossicità, in pazienti che hanno utilizzato prodotti a base di Aloe vera per via orale, come lassativi o come dimagranti. La sostanza è stata testata (come succo) anche in pazienti diabetici, in terapia con glibenclamide.

Il meccanismo con cui l’Aloe vera può causare epatotossicità non è confermato.  Secondo alcuni studi, gli antrachinoni presenti nell’Aloe vera potrebbero essere responsabili dei suoi effetti epatotossici. Sono stati identificati, in letteratura, 6 studi con casi di epatotossicità associata ad assunzione di prodotti a base di Aloe vera per via orale.

Le erbe generalmente sono salutari, ma l’attenzione è doverosa. Come dire: maneggiare con cura!

BIBLIOWEB:

www.VigiErbe.it
www.salute.gov.it
SIF – Epatite acuta indotta da Aloe vera… https://www.farmacovigilanzasif.org/sezioni/safety-medicina/safety_alternativa_articoli/2017/05/08/epatite-acuta-indotta-da-aloe-vera-case-report-e-revisione-della-letteratura/
Health Product InfoWatch (Ministero della Salute canadese) – Luglio 2019 https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/july-2019.html#a3.1
Ling Chang, Dongwei Xu, Jianjun Zhu, et al. Herbal Therapy for the Treatment of Acetaminophen-Associated Liver Injury: Recent Advances and Future Perspectives. Front Pharmacol. 2020; 11: 313. doi: 10.3389/fphar.2020.00313. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.00313/full
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Pagano E, Romano B, Izzo AA,et al. The clinical efficacy of curcumin-containing nutraceuticals: an overview of systematic reviews. Pharmacol Res 2018; 134: 79-91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29890252/
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COVID 19 – Il “bon ton” al ristorante http://newmicro.altervista.org/?p=7462
Alimentazione EPICa http://newmicro.altervista.org/?p=6542
Alimentazione: scende in campo ISS http://newmicro.altervista.org/?p=4173
Etichette alimentari: un QUID in più http://newmicro.altervista.org/?p=3819