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Il Covid secondo l’Harrison

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Il Covid secondo l’Harrison

Chissà quante volte lo chiederanno anche a voi, come fanno con me, più volte al giorno: “Dottoressa, ma quando finirà la pandemia? Quando torneremo alla vita di prima, lasciandoci questo brutto periodo alle spalle?”. Questi mesi ci hanno insegnato che è difficile fare previsioni, ma anche che è meglio sgombrare il campo dalle facili illusioni. Il futuro sarà diverso.

Per tentare di renderlo migliore, la formazione deve essere improntata “evidence based”, facendo ricorso a fonti sicure, mantenendo il proprio senso critico per una crescita “comparata” vista la quantità di temi e sfaccettature a cui ci ha abituato questa pandemia, fornendo contemporaneamente “messe di dati” da metabolizzare con rapidità.

Proviamo a fare un esempio: allarme dei CDC…“Negli Usa… da fine giugno a metà agosto aumentato di 10 volte il tasso di ricoveri di bambini tra 0 e 4 anni”. In Italia, il tasso di ospedalizzazione settimanale associato a Covid per 100 mila, tra bambini e adolescenti, durante la settimana conclusasi il 14 agosto scorso è stato quasi cinque volte superiore al tasso registrato durante la settimana terminata il 26 giugno 2021.

E ancora, nel periodo 20 giugno-31 luglio 2021, il tasso di ospedalizzazione tra i bambini /adolescenti non vaccinati era 10,1 volte superiore a quella tra gli adolescenti completamente vaccinati. Parlare di vaccinare i bimbi non è poi così astruso. Ovviamente è raccomandato l’uso di mascherine a scuola dai 2 anni a salire. Solo ieri la vaccinazione sotto i 12 anni era “off limits”. L’obsolescenza delle conoscenze cliniche in medicina era del 50 % ogni cinque anni. Per il Covid-19  è molto più rapida (mesi, non anni).

La pandemia di Covid-19 non accenna infatti a fermarsi e l’unica arma a disposizione per flettere le curve dei nuovi casi giornalieri, soprattutto quelle di mortalità, è quindi la vaccinazione. E’ quasi una corsa contro il tempo, anche perché a breve si porrà la necessità di cominciare tutto da capo, con la somministrazione della terza dose ai primi vaccinati, ma soprattutto ai ‘fragili’.

Riconosciuto dagli operatori sanitari di tutto il mondo come la principale autorità in materia di fisiopatologia applicata e medicina clinica, i “Principi di medicina interna di Harrison”, con la 20 ima edizione, fornisce le basi informative necessarie per garantire la migliore assistenza possibile ai pazienti, anche per il Covid.

Il “Harrison”, come guida alla medicina interna, è diventato più essenziale che mai, aggiornato con i più recenti meccanismi d’azione che causano le malattie e con risultati dei più recenti studi clinici e linee guida raccomandate, immagini radiografiche all’avanguardia, approcci terapeutici e specifici trattamenti, centinaia di figure dimostrative a colori, algoritmi e pratici schemi clinici decisionali.

Lo sforzo maggiore in atto per contrastare la pandemia a livello globale è di favorire l’immunità contro SARS-CoV-2 con i vaccini. La comunità scientifica ha la consapevolezza che la risposta del sistema immunitario umano, all’infezione e alla vaccinazione, sarà l’elemento maggiormente condizionante la traiettoria futura del virus. Per definire al meglio questa strategia sarà importante conoscere quanto dura questa immunità.

Risposta anticorpale. E’ dimostrato che gli anticorpi sierici anti-SARS-CoV-2 subiscono un rapido decadimento. La curva ha un andamento con un decremento variabile nel tempo, diminuendo rapidamente nei primi 4 mesi e poi più gradualmente nei 7 mesi successivi, rimanendo con livelli rilevabili almeno per 11 mesi dopo l’infezione.

Queste osservazioni hanno aperto una discussione scientifica sulla futura strategia vaccinale. Dovrà considerare la possibilità di richiami, pur in presenza di dati sulla memoria immunologica che fanno ben sperare sulle capacità di risposta del nostro sistema immunitario a successive esposizioni a SARS-CoV-2. C’è consenso sul ruolo principale dei linfociti T citotossici, che possono selettivamente eliminare le cellule infette e sugli anticorpi neutralizzanti secreti dalle plasmacellule, con la funzione di impedire al virus di infettare le cellule.

Un terzo aspetto di risposta immunitaria efficace è fornito dalle cellule T helper, specifiche per il virus e capaci di coordinare la reazione immunitaria. Sono necessarie per generare la memoria immunologica, in particolare per le plasmacellule midollari a lunga durata (BMPC), capaci di secernere anticorpi antivirali anche quando il virus è scomparso.

Immunità e Plasmacellule. Il midollo osseo (BM) è uno degli organi immunologici più importanti dell’organismo umano. In esso risiedono le cellule staminali ematopoietiche che danno origine alle cellule del sangue, compresi i leucociti. A metà degli anni ’90 sono emerse evidenze sul BM come fonte di titoli anticorpali antigene-specifici, persistentemente elevati. Le cellule che secernono anticorpi nel BM erano plasmacellule con una durata di vita simile alle cellule B della memoria, cioè plasmacellule a lunga durata (BMPC).

Attualmente il consenso generale è che le BMPC vivano per un tempo molto lungo e si differenzino  dalle plasmacellule comuni, a vita breve, dislocate in siti extra-follicolari, come la polpa rossa della milza e nella midollare dei linfonodi. Le BMPC prediligono il BM ed i tessuti linfoidi associati all’intestino (MALT) dove producono anticorpi per lunghi periodi di tempo. 

Immunità e COVID-19. Le evidenze relative al rapido decadimento degli anticorpi sierici anti-SARS-CoV-2, nei primi mesi dopo l’infezione, ha sollevato dubbi sul fatto che le BMPC potessero non essere generate e l’immunità umorale contro questo virus fosse di breve durata. In verità i più recenti dati sono rassicuranti. Testimoniano la presenza prolungata di anticorpi in soggetti convalescenti da COVID-19, anche in forma lieve.

Gli anticorpi IgG anti-SARS-CoV-2 della proteina spike (S) non erano rilevabili nel sangue degli individui di controllo, mentre soggetti convalescenti (follow-up di 74 su 77) avevano titoli sierici rilevabili circa un mese dopo l’insorgenza dei sintomi. Dopo 1 – 4 mesi, i titoli complessivi di IgG anti-S erano significativamente diminuiti e, nell’intervallo di 4 – 11 mesi, il tasso di declino risulta rallentato con titoli medi diminuiti da 5,7 a 5,3 (differenza media di 0,44 ± 0,10, p<0,001).

Il declino precoce relativamente rapido dei livelli di anti-S IgG, seguito da una diminuzione più lenta, sarebbe coerente con una transizione dagli anticorpi sierici secreti da plasma-blasti a vita breve verso una secrezione da parte di una popolazione più ristretta, ma più persistente, di plasmacellule a vita lunga generata successivamente dalla risposta immunitaria. Le frequenze di BMPC anti-S IgG hanno mostrato una correlazione significativa con i titoli circolanti anti-S IgG a 7-8 mesi dall’insorgenza dei sintomi in individui convalescenti, in coerenza con il mantenimento a lungo termine dei livelli anticorpali da parte di queste cellule (r = 0,48, P = 0,046).

L’infezione da SARS-CoV-2 provoca una risposta delle cellule B dipendente dalle cellule T, in cui una transitoria e precoce produzione di plasmo blasti extra-follicolari genera un’elevata risposta di anticorpi sierici, che diminuiscono in tempi relativamente brevi.  In seguito si rilevano livelli più stabili sostenuti da BMPC di lunga durata.

Pregresso COVID-19 e vaccino. Uno studio ad un anno dall’infezione da COVID-19, su una coorte di convalescenti valutati a 1,3,6 e 12 mesi, il 41% dei quali ha ricevuto anche vaccini mRNA, ha evidenziato un’attività di neutralizzazione del siero contro varianti preoccupanti, che sono paragonabili o maggiori dell’attività neutralizzante contro l’originale ottenuta dalla vaccinazione di individui naif. La vaccinazione ha aumentato tutti i componenti della risposta umorale.

I dati confermano che i cloni di cellule B che esprimono anticorpi potenti, vengono mantenuti selettivamente nel tempo e si espandono notevolmente dopo la vaccinazione. Tutto questo supporta l’ipotesi che l’immunità, negli individui convalescenti, sarà molto duratura e che soggetti con pregresso COVID-19, che ricevono vaccini mRNA, produrranno anticorpi e cellule B di memoria che dovrebbero essere protettivi contro le varianti circolanti di SARS-CoV-2.

Interferon e pDC. Uno studio pubblicato su Plos Pathogens, ha messo sotto la lente proprio i meccanismi delle risposte immunitarie innate, nella patogenesi della Covid-19. La risposta immunitaria innata stimolata dall’interferone (IFN) di tipo I, rilasciato a sua volta dalle cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC) nella fase iniziale dell’infezione da Sars-CoV-2, svolge un ruolo chiave nel prevenire la progressione della malattia da Covid-19.

I soggetti asintomatici hanno in circolo pDC che rilasciano gli IFN di tipo I: questo dato si combina perfettamente con livelli sierici molto elevati di questi fattori e con l’induzione di geni anti-virali stimolati dallo stesso IFN. Al contrario, i pazienti ospedalizzati con Covid-19 grave, mostrano una frequenza molto bassa di pDC circolanti con un fenotipo infiammatorio caratterizzato da alti livelli di chemochine e citochine pro-infiammatorie nel siero.

Quindi ruolo cruciale e protettivo nella malattia da Covid-19, dell’asse pDC/IFN di tipo I, la cui maggiore comprensione può contribuire allo sviluppo di nuove strategie farmacologiche e/o di terapie volte a potenziare la risposta delle pDC, fin dalle prime fasi dell’infezione da Sars-CoV-2.

variante d (delta). Oggi predominante in Europa (flash survey ISS), caratterizzata da una maggiore trasmissibilità rispetto alla variante alfa (tra il 40% e il 60%), risulta associata ad un elevato rischio di infezione negli individui parzialmente vaccinati o non vaccinati. L’aumento del rischio di ospedalizzazione è soprattutto tra chi non è vaccinato o lo è parzialmente. A parte i deliri dei cosiddetti “no-vax” o “no green-pass”, non si può d’altra parte negare che, fatte salve le eccezioni di incompatibilità per motivi di salute, la limitazione della vaccinazione obbligatoria ad alcune categorie potrebbe rappresentare una discriminazione assai discutibile.

Il tema dell’accettazione/esitazione vaccinale è sempre più urgente. È necessario rafforzare la comunicazione ufficiale su questo tema, perché l’affidabilità percepita svolge un ruolo importante nello sviluppo della fiducia: in particolare, la fiducia nei confronti delle autorità è cruciale nel guidare le inclinazioni delle persone verso l’accettazione dei vaccini.

Esitazione vaccinale. Arrestarla diventa strategica. I pilastri su cui questa esitazione si fonda sono essenzialmente quattro: il tempo, la consapevolezza, la personalizzazione e la confidenza. Sono i risultati di una significativa metanalisi (209 studi). La prima constatazione è stata che i tassi di ‘esitazione’ vaccinale variano molto nelle diverse regioni del mondo: quelli più alti si registrano nei Paesi arabi. L’identikit dell’esitante descrive una donna giovane, con scarso livello di istruzione, basso reddito, priva di assicurazioni sanitarie, residente in aree rurali e appartenente ad una minoranza etnica.

Ci auguriamo che i governi e i sistemi sanitari utilizzino quanto emerso da questo studio, che sintetizza parte della letteratura scientifica sull’argomento, per adattare le proprie strategie e raggiungere così anche i gruppi di popolazione più esitanti.

BIBLIOWEB:

Turner J. – SARS-CoV-2 infection induces long-lived bone marrow plasma cells in humans. Nat 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03647-4
Bemark M, Hazanov H, Strömberg A et al. Limited clonal relatedness between gut IgA plasma cells and memory B cells after oral immunization. Nat Commun. (2016) 7:12698. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5025876/
Wang, Z. et al. Naturally enhanced neutralizing breadth against SARS-CoV-2 one year after infection. Nat, 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03696-9
M Severa, R A. Diotti, M P. Etna et al. Differential plasmacytoid dendritic cell phenotype and type I Interferon response in asymptomatic and severe COVID-19 infection – Plos Pathogens: September 2, 2021 https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009878  https://www.iss.it/news/-/asset_publisher/gJ3hFqMQsykM/content/id/5830786
HARRISON – Principi di Medicina Interna. Edizione XX ima, 2021 https://online.universita.zanichelli.it/harrison19/
EclinMedicine – Esitazione vaccinale https://reader.elsevier.com/reader/sd/pii/S258953702100393X?token=FBEA74EB6F6B01EC85B3C925D80951A80BEC17F627DFA34EBE52C26B864=20210904074504
Esitazione vaccinale I quattro pilastri (vedi allegato PDF)
Circolare Covid 19 esteri green pass (PDF)
Circolare esenzione vaccinazioni Covid (PDF)
SIMG vaccinazioni Covid e dosi di richiamo (PDF)
Flash Survey ISS (in PDF)
Bollettino ISS (in PDF allegato)
Green Pass luci ed ombre http://newmicro.altervista.org/?p=8469
Un accesso globale ai vaccini anti Covid 19 https://newmicro.altervista.org/?p=8409
La diffusione delle varianti SARS CoV2 https://newmicro.altervista.org/?p=8233
Covid e Vaccinazioni https://newmicro.altervista.org/?p=8122

 Circolare Covid 19 esteri green pass / Circolare esenzione vaccinazioni Covid / SIMG vaccinazioni Covid e dosi di richiamo / Flash Survey ISS / Bollettino ISS, 2021  (PDF)

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