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Vaccini anti-Covid: tutto chiaro?

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Vaccini anti-Covid: tutto chiaro?

Ciò che non si conosce fa paura e Covid-19, cogliendoci di sorpresa, ci mette terrore, alla stregua di un inconoscibile cecchino terrorista della porta accanto!   Nell’intento di divulgare presso un più ampio pubblico almeno una porzione, anche se piccola, del patrimonio scientifico confinato nell’ambiente elitario degli “addetti ai lavori”, seguendo gli indirizzi costitutivi di informazione e formazione della nostra Associazione AMeLab, cercherò di porre all’attenzione alcune informazioni della letteratura scientifica specifica sui vaccini anti-Covid.  Sottolineo in particolare l’articolo “Vaccini anti Covid: facciamo chiarezza” delle ricercatrici CNR Barbara Illi e Patrizia Lavia, pubblicato su “La voce dei Medici”, di notevole interesse e ricordo il lavoro “The race for coronavirus vaccines: a graphical guide”, pubblicato su Nature il 28-04-2020, che già si proponeva di fare luce sul tema.

Tutti i vaccini mirano ad esporre il corpo ad un Antigene, che, pur simulando in qualche modo l’agente patogeno (il Coronavirus in questo caso), non causa malattia, ma è capace di indurre una risposta immunitaria in grado di combattere efficacemente il virus, negli eventuali successivi incontri. Il Virus SARS-CoV-2, responsabile dell’attuale Pandemia, utilizza la sua proteina superficiale Spike per agganciare i recettori ACE2 presenti sulla superficie delle cellule di rivestimento delle mucose, in particolare delle vie respiratorie. Le cellule infettate traducono il RNA del virus per produrre altro virus che, rilasciato, infetterà ancora altre cellule. L’organismo però risponde all’attacco: le cellule denominate APC (o di presentazione dell’Antigene) inglobano il virus e ne distribuiscono porzioni a particolari cellule linfocitarie T (cellule T-helper), attivatrici di altre risposte immunitarie, quali la produzione di anticorpi da parte dei linfociti B e la selezione clonale di linfociti B e T memoria, capaci di riconoscere il virus, rimanendo in circolo, per mesi o anni.

La preparazione di un nuovo vaccino è un processo lungo, che normalmente tra test di ricerca, sperimentazioni e trial clinici, può comportare un periodo di 5 anni. Per arginare l’attuale pandemia il vaccino è stato allestito con una velocità senza precedenti, beneficiando sia delle ricerche che, negli ultimi 20 anni, sono state condotte sulle potenzialità di modulazione del RNA in processi complessi come l’oncogenesi sia sugli studi di virologia molecolare, con lo sviluppo di vettori a DNA, basati su adenovirus non patogeni per l’uomo.

Si è fatto anche tesoro delle conoscenze acquisite su malattie come SARS e MERS, causate da altri coronavirus. La condivisione di conoscenze scientifiche e la collaborazione a livello internazionale fra centri di ricerca pubblici e università, il coinvolgimento di più aziende con la disposizione di un gran numero di finanziamenti pubblici, hanno permesso di bruciare le tappe e avere a disposizione una serie di vaccini ad appena un anno da quegli studi di sequenziamento che hanno portato nel dicembre 2019 a poter decifrare il genoma a RNA del virus SARS-CoV-2.  Tenendo conto sia del meccanismo di azione del coronavirus sia delle risposte dell’organismo all’infezione, tali esperienze acquisite hanno permesso ai vari ricercatori di perseguire più vie strategiche, rivolte principalmente verso quattro indirizzi di studio, di cui citiamo solo alcuni esempi con i risultati più significativi:

- Virus inattivati o attenuati. Tecnologia già utilizzata per la produzione dei vaccini contro l’influenza o la poliomielite  (Sinopharm, Sinovac, Sinopharm-Wuhan, Bharat Biotech);
- Vettori Virali non replicanti. Utilizzano Adenovirus con forte immunogenicità e sicurezza (Vaxzevria  Oxford-Astra Zeneca,  Janssen-Johnson & J., Sputnik V Gamaleya Research Institute);
- Tecniche delle Proteine ricombinanti e virus like particles (VLP). Prevedono anche tecniche di elettroporazione (SARS-CoV-2rS/Matrix Novavax) con uso di nanoparticelle di glicoproteina SARSCoV-2 ricombinante adiuvato con Matrix M;
- Acidi Nucleici. Basati su sequenze di RNA o frammenti di DNA virali sintetizzati in laboratorio (Pfizer-BioNTech , Moderna , CureVac , E-Vax).

Alcune aziende farmaceutiche e biotecnologiche sono riuscite già dal dicembre 2020 a distribuire in Europa i primi preparati vaccinali, avendo ottenuto dall’EMA (Agenzia Europea del Farmaco) l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata e, in Italia, l’immediata autorizzazione per l’utilizzo da parte dell’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). L’EMA, istituito nel 1995, è l’organismo europeo riconosciuto al rilascio dell’autorizzazione per la commercializzazione dei vaccini (disponibilità all’uso) con una normativa che impone ad ogni Stato membro di operare rispettando le stesse norme e requisiti. Per poter accelerare i tempi di valutazione, l’EMA ha a suo tempo avviato la “revisione progressiva” che permette all’apposito comitato CHMP (Comitato per i medicinali per uso umano) di avviare la rolling review, basandosi solo sui risultati di laboratorio e sui dati degli studi clinici preliminari sulla popolazione umana, dimostranti la capacità di provocare una certa immunizzazione. La stessa Commissione si riserva di valutare poi i dati di immunogenicità, sicurezza ed efficacia non appena disponibili.

Al momento, pertanto, possiamo utilizzare quattro vaccini autorizzati: due prodotti seguendo la tecnica degli acidi nucleici che utilizza copie di mRNA derivate dal genoma di CoV-2 (sequenza sintetizzata in laboratorio) e due con la tecnica dei vettori virali, costituiti da Adenovirus, seguendo una tecnica già largamente impiegata per la produzione di vaccini finora comunemente utilizzati.

BNT162b2. Detto Comirnaty viene prodotto dalla statunitense Pfizer e della Azienda di Biotecnologie tedesca BioNTech. E’ un vaccino a metodologia mRNA che gli studi principali avvalorano di un’efficacia del 95%. Utilizza una sequenza di RNA sintetizzato in Laboratorio: copia di mRNA virale che non può replicarsi ma è capace di indurre una risposta immunitaria.  Già approvato il 2/12/2020 da MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Authority) Agenzia britannica del Regno Unito; autorizzato da EMA il 21/12/2020 per l’utilizzazione nei paesi membri d’Europa e con autorizzazione AIFA  del 22/12/2020.  Vengono iniettate due dosi da 30 mg. a distanza di 21 giorni. La labilità del mRNA impone una rigida catena del freddo. Dalla produzione all’inoculo, il prodotto deve essere tenuto congelato a – 60 °C / – 80°C ; una volta scongelato va utilizzato entro poche ore o al limite conservato per pochi giorni in frigorifero. E’ stato realizzato il sito Web “Global information About COMIRNATY” per le consultazioni in due diverse sezioni, anche in lingua italiana, per operatori sanitari  o  altri utenti.

mRNA-1273. Prodotto da Moderna, azienda USA di biotecnologie con sede a Cambridge, Massachusetts. Utilizza mRNA che viene inserito in nanoparticelle lipidiche (molecole lipofiliche diverse da quelle utizzate da Pfizer) per permettere la veicolizzazione all’interno delle cellule. Efficacia dichiarata di 94,1%. Autorizzato dall’EMA il 6/1/2021 e dall’AIFA il 7/1/2021 . Si iniettano due dosi da 100 mg con intervallo di 28 giorni. La conservazione è effettuata a -20°C; risulta stabile per 30 giorni a +2/+8 °C.

AZD1222 (ChAdOx1 CoV-19).  Noto come Vaxzevria è prodotto da AstraZeneca e Oxford University con il contributo di IRBM di Pomezia. E’ un vaccino a Vettore Virale. Utilizza un Adenovirus depotenziato dello scimpanzè, innocuo per l’uomo. Si somministrano due dosi standard con intervallo da 4 a 12 settimane. Autorizzato da MHRA al 30/12/2020 e largamente utilizzato in UK, prevede un intervallo anche di 12 settimane tra le due dosi, ottenendo un’efficacia intorno al 80%. Poco efficace sulla variante Sud Africana B1351. E’ stato autorizzato da EMA il 30/1/2021 e da AIFA il 1/2/2021. Ultimamente ne è stato raccomandato l’uso per gli over 60 (Commissione Tecnico Scientifica AIFA) riferendosi ai casi di tromboembolismi  associati a trombocitemia: “L’associazione con gli eventi trombotici….non è stata riscontrata in soggetti di età superiore a 60 anni, nei quali l’incidenza dei casi, a seguito della vaccinazione, risulta addirittura inferiore rispetto a quella attesa”. Questo vaccino risulta peraltro economico e di facile conservazione alle temperature dei comuni frigoriferi domestici.

Ad26,COV2.S. Viene prodotto dalla Janssen Vaccines, del gruppo statunitense Johnson & Johnson, i cui principali studi sono nati dalla collaborazione tra il Best Israel Deaconess Medical Center di Boston, il Janssen Pharmaceutical di Beerse in Belgio ed il Centro Janssen di Leiden, in Olanda.  Utilizza come Vettore un Adenovirus umano inattivato, sierotipo 26, che veicola la proteina S (Spike) di SARS-CoV-2. L’efficacia in base agli studi è stimata intorno al 70%, raggiungendo l’80% nella prevenzione di forme gravi di COVID.  Finora risulta l’unico vaccino monodose disponibile. Si presta ad una più comoda gestione; l’efficacia già a 28 giorni sale al 85% per la prevenzione dei casi mortali. Approvato in USA da FDA (Food & Drugs Administration) il 27/2/2021, autorizzato da EMA al 11/3/2021 e da AIFA il 12/3/2021, si conserva per circa tre mesi nei comuni frigoriferi (fiale conservabili a -20°C per due anni). Dal 2020 è stato stipulato un accordo con la Catalent del New Jersey, che ha una sede aziendale ad Anagni (Frosinone), per una possibile produzione in Italia. In questi mesi è previsto l’arrivo nel nostro paese di almeno 27 milioni di dosi, che ci potrebbero permettere di completare la campagna di vaccinazione e raggiungere l’immunità di gregge entro il prossimo autunno.

Nel mondo, la produzione attuale di vaccini anti-Covid è molto più ampia, comprendendo fra l’altro  vaccini di produzione cinese, cubana, russa,  largamente utilizzati, oltre che in Cina e Russia,  in più Paesi, come ad esempio nel Medio Oriente e nei Paesi Sud e Centroamericani. Di molti di questi, però, si hanno conoscenze frammentarie e non sempre esaustive e scientificamente valide.

Altri vaccini. Oltre quelli descritti, potrebbe in prospettiva interessare l’Italia il CVnCoV, prodottodall’azienda farmaceutica tedesca Curevac (Tubinga) e dalla Novartis, azienda svizzera che opera nella sede di Kundl (Austria).  Questo vaccino si basa sull’utilizzo di mRNA. Secondo gli studi fatti, ha un’efficacia intorno al 95%. Dal 12/2/2021 è in corso il Rolling Review da parte dell’EMA.  Da gennaio 2021 esistono inoltre accordi collaborativi con Bayer e anche con la britannica GSK (Glaxo Smith Kline) per poter sviluppare, in futuro, vaccini a mRNA utili contro le varianti Covid. Sono stati attuati accordi con la Comunità Europea per l’acquisto di 225 milioni di dosi.

Un’altra futura opportunità vaccinale ci è prospettata da uno dei vaccini russi, il Gam-COVID-Vac, conosciuto come Sputnik V. Il vaccino è stato sviluppato dal Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology, in Russia. Utilizza i due diversi vettori adenovirali umani, inattivati, e con sierotipi 5 e 26, nell’intento di minimizzare le probabilità che l’organismo possa neutralizzare l’effetto del vaccino,  data la comune diffusibilità di tali Adenovirus (con presenza di specifici anticorpi). L’efficacia dichiarata è del 91,6%. In uso in Russia già dall’agosto 2020, in Europa è stata avviata la pratica di rolling review da parte dell’EMA.  Somministrabile in  due dosi, con intervallo di 21 giorni, già a 42 giorni dopo la prima dose l’efficacia si attesta al 95% (fonte russa) con prospettive di immunizzazione per 2 anni.

Accordi. Un memorandum di cooperazione è stato siglato il 21/12/2020 tra il Centro Gamaleya russo e la compagnia farmaceutica svedese Astra Zeneca.  Interessa in modo particolare l’accordo siglato tra Russian Direct Investiment Fund e l’Azienda Adienne, che a Caponago (Monza-Brianza) è tra le poche italiane che dispone di bioreattori, macchinari essenziali per la produzione del vaccino.  Un’altra possibilità potrebbe venire offerta dalla collaborazione del Centro Gamaleya con l’Istituto Nazionale di Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani, scaturita dall’incontro avvenuto nei primi di marzo 2021, che prevede un protocollo d’intesa scientifico per una collaborazione stabile.

Incoraggianti i risultati raggiunti da GRAd-CoV2, prodotto dall’Istituto Spallanzani, insieme all’Azienda di biotecnologie Reithera. Si tratta di un progetto interamente italiano, prodotto e brevettato dalla Reithera nella sede di Castel Romano (RM). L’azienda ha già sviluppato una adeguata tecnologia con i vaccini contro Ebola e RSV (Virus Respiratorio Sinciziale).  Lo stabilimento, già in corso di ampliamento, segue le norme GMP (Good Manufacturing Pratices). Il processo produttivo è stato potenziato con l’uso di Bioreattori STR (Stirred tank bioreactors), che permettono di aumentare i volumi di produzione in modo efficiente e lineare.

Tale vaccino, come vettore, utilizza Adenovirus di gorilla, depotenziato con tecniche di ingegneria genetica (GRAD), capace di veicolare la proteina Spike di SARS-CoV-2. Il vettore GRAD, brevettato da Reithera, fa parte di quei gruppi di Adenovirus considerati come i più potenti vettori e che, fra l’altro, con la sua bassa sieroprevalenza negli esseri umani, non ostacola l’immunogenicità del vaccino.  Gli studi finora effettuati sono confortanti e danno risultati simili a quelli preliminari di Pfizer e Moderna; verrà anche valutata la capacità di una dose singola o di due dosi ad intervalli di 21 giorni.  Precisa ancora Giuseppe Ippolito, Direttore scientifico dello Spallanzani: “…serve una produzione nazionale, un progetto Ue per gestire rischi futuri e più risorse. Il vaccino ReiThera sarà pronto a Settembre.”

In Italia si lavora anche su E-Vax, vaccino a DNA, basato su Plasmidi,  della Società romana TAKIS e della Rottapharm monzese, con la collaborazione di vari centri di ricerca: l’Ospedale S.Gerardo (Monza), l’Istituto Lazzaro Spallanzani (Roma) ed il IRCCS Pascale di Napoli. Su tale vaccino si pronuncia Paolo Ascierto, direttore del Dipartimento di Melanoma e Terapie innovative dell’Irccs Pascale, già coinvolto in un progetto di ricerca simile per un vaccino contro il melanoma:  “Poiché il procedimento di sviluppo è molto simile, quando ci hanno proposto di lavorare a un siero contro il Covid ne siamo stati subito entusiasti” e ancora “…noi usiamo invece un altro tipo di vettore, il plasmidio, che non è un virus e serve a tenere all’interno dei pezzettini di DNA che codificano per piccole zone della proteina Spike….il vantaggio di questo vaccino è che essendo vari pezzettini di DNA, possiamo modificarli e inserire per esempio il DNA delle varianti e quindi modificarlo all’occorrenza. Questa è una cosa che si può fare anche con gli altri vaccini, ma il nostro è più versatile….”.

Come già sottolineato, la produzione dei vaccini è un processo lungo e difficile, costituito da diverse fasi, che semplificando molto, possiamo ridurre a due: la prima riguarda la produzione del vaccino vero e proprio, mentre la seconda, più semplice, tratta l’infialamento. In Italia  per quest’ultima esistono condizioni di operatività immediata con numerose industrie all’avanguardia nel settore. Le strategie programmatiche del governo Draghi sembrano in linea con l’obiettivo di aumentare la produzione dei vaccini, sottolineato come prioritario dal Vertice Europeo del 25 marzo; una prova di ciò potrebbe essere data dai 200 milioni di euro del decreto Sostegni per la riconversione industriale del settore biofarmaceutico. Il Ministro Giorgetti il 3 marzo in un Question Time ha spiegato: “in tale ottica si sta procedendo ad individuare le aziende che, dal punto di vista infrastrutturale e tecnologico, potrebbero essere in grado in un ristretto arco temporale, di produrre vaccini in Italia anche sulla base di accordi commerciali con le multinazionali detentrici dei brevetti.” Lo stesso Giorgetti auspica che emergano progetti che possano realizzarsi nei prossimi 6-8 mesi, ribadendo che ci saranno risorse finanziarie e quadri normativi per realizzare il polo italiano.

L’Italia nel ruolo di “Presidenza” del G20, insieme alla Commissione Europea, organizzerà il 21 maggio 2021 a Roma, in modalità virtuale, il “Vertice Mondiale sulla Salute” (Global Health Summit) che vedrà riuniti i Membri del G20, alcuni Capi di Stato ed i leader di organizzazioni internazionali (OMS, ONU, rappresentanti di GAVI – Global Alliance for Vaccine Immunization e CEPI – Coalizione per l’Innovazione in materia di Preparazione alle Epidemie). L’obiettivo del Vertice sarà quello di elaborare ed approvare una “dichiarazione di Roma”, che formulerà una serie di princìpi basilari.

Le parole di Mario Draghi ci prospettano forse un filo di luce: “Il vertice mondiale…offre l’opportunità di condividere gli insegnamenti tratti durante la pandemia di Covid-19. Discuteremo delle modalità per migliorare la sicurezza sanitaria, rafforzare i sistemi sanitari e potenziare la nostra capacità di affrontare in futuro le crisi in uno spirito di solidarietà”.

BIBLIOWEB:

Illi B., Lavia P. “Vaccini antiCovid: facciamo chiarezza”. La Voce dei Medici per i Medici, il tuo spazio libero. 24/02/2020  https://www.lavocedeimedici.it/2021/02/24/vaccini-anti-covid-facciamo-chiarezza/
E. Callaway.  “The race for coronavirus vaccines; a graphical guide”.  Nature News Feature 28 April 2020  https://www.nature.com/articles/d41586-020-01221-y
C. Silvestri e C. Stasi. “Nuovo coronavirus: il punto sui vaccini in sperimentazione”- Agenzia regionale di sanità della Toscana. AOU Careggi. 26/04/2021 www.ars.toscana.it
EMA/716925/2016. “The European regolatory System for medicines. A consistent approach to medicines regulation across the European Union”. www.ema.europa.eu
Network Bibliotecario Sanitario Toscano. “A che punto siamo con i vaccini per il coronavirus”, 26/04/2021 – Agenzia regionale di sanità toscana www.nbst.it
IRCCS Istituto Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Quali sono le differenze tra i vaccini anti-Covid oggi disponibili? -14 01 2021 www.marionegri.it/magazine/vaccini-anti-covid-19
Unione Europea. Direzione generale della comunicazione: “Vertice mondiale sulla salute”, 16 04 2021 –   https://ec.europa.eu/info/live-work-travel-eu/coronavirus-response/highlights/january-april-2021_it
COVID-19 Vaccines and Candidates by Region/Country https://univadisco.fr/covid/vaccines/map/?it
Un accesso globale ai vaccini anti Covid-19. https://newmicro.altervista.org/?p=8409
Upgrade Vaccini https://newmicro.altervista.org/?p=8307
Covid e Vaccinazioni https://newmicro.altervista.org/?p=8122



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Michele Musmeci

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