Blog

GDM, medicina di precisione – PMDI, AID-ibrido a circuito chiuso

ILdiabete gestazionale (GDM) è la complicanza più comune in cui può incorrere una donna in “dolce  attesa” e si verifica nel 3-25% delle gravidanze, a livello globale. Il GDM è associato a rischi a breve ed a lungo termine, sia per le madri sia per la prole, includendo esiti perinatali avversi, futura obesità, diabete di tipo 2 (DMT2) e malattie cardiovascolari.

A differenza della maggior parte delle altre forme di diabete, l’esordio del GDM è rapido e generalmente si risolve dopo il parto. Ma i rischi per la salute che il GDM comporta sono sostanziali. Ne deriva l’importanza di screening, diagnosi e trattamenti efficaci e ampiamente disponibili. Le linee guida terapeutiche, per la gestione del GDM, presuppongono requisiti e risposte terapeutiche omogenee, nonostante l’eterogeneità eziologica del GDM. Comprendere questa varietà è un obiettivo fondamentale della medicina di precisione applicata al diabete in generale ed al GDM in particolare.

La cura standard comprende consigli sulla dieta e sullo stile di vita, in prevalenza presso un centro con competenze specialistiche multidisciplinari, il monitoraggio domiciliare della glicemia (almeno quattro volte al giorno), revisioni cliniche ogni 2-4 settimane e, quindi, la progressione verso il trattamento farmacologico con metformina, gliburide e/o insulina, se non si raggiunge il controllo adeguato dei livelli di glucosio.

Di fatto, circa un terzo delle donne non riesce a mantenere l’euglicemia solo con queste misure e necessita di una “escalation” del trattamento farmacologico. Gli attuali percorsi terapeutici possono richiedere un tempo variabile da 4 a 8 settimane per raggiungere gli obiettivi glicemici, ma questo ritardo comporta un’esposizione continua all’iperglicemia, sufficiente a determinare il rischio di una crescita fetale accelerata.

La Precision Medicine in Diabetes Initiative (PMDI) è stata istituita nel 2018 dalla “American Diabetes Association (ADA)” in collaborazione con l’Associazione europea per lo studio del diabete (EASD). Il PMDI ADA/EASD comprende leader nella medicina di precisione del diabete, che lavorano per rispondere alla crescente necessità di una migliore prevenzione e cura attraverso la medicina di precisione, confermando aspetti da chiarire. Il PMDI ha identificato le meta-analisi in cui gli interventi sullo stile di vita hanno portato ad una minore incidenza di GDM, rispetto alle cure di controllo. La dieta incide solo per il 25%, l’esercizio fisico il 31% e la dieta combinata ad esercizio fisico nel 18%, ma con evidenze di qualità da moderata a bassa.

Il secondo rapporto di consenso internazionale della PMDI riassume le revisioni sistematiche complete e il conseguente consenso del consorzio PMDI per i pilastri della prevenzione, diagnosi, trattamento e prognosi della medicina di precisione, nel diabete di tipo 2. Gli obiettivi che si sono posti gli autori sono stati essenzialmente due: il primo di identificare i casi in cui ci sono prove a supporto di approcci di precisione nella prevenzione e cura del diabete, il secondo è stato di intercettare le lacune importanti in cui si rilevano prove aggiuntive e di qualità affinché la medicina di precisione possa essere tradotta nella pratica clinica.

Metformina. Ha ridotto il GDM del 34%. Gli interventi avviati nel periodo pre-concezionale hanno fatto registrare una migliore riduzione del rischio di GDM, rispetto a quelli a gravidanza iniziata. Per la azioni basate solo sull’esercizio fisico, la maggiore riduzione del rischio di GDM è stata osservata negli studi che hanno arruolato donne con un BMI compreso nell’intervallo normale. La combinazione (dieta – esercizio fisico) erano più efficaci nel ridurre il GDM tra le donne in sovrappeso o obese, senza sindrome dell’ovaio policistico, senza storia di precedente di GDM ed età materna avanzata, con glicemia a digiuno più elevata al momento dell’arruolamento.

Il PDMI ha esaminato le prove sui marcatori di precisione in aggiunta al livello glicemico in grado di aiutare a perfezionare la diagnosi di GDM. Le misure antropometriche sono state il fattore di rischio con esiti più analizzati come complicanze da GDM. Le donne in sovrappeso o obese, hanno un rischio due o tre volte più elevato di macrosomia neonatale o di neonati grandi per l’età gestazionale. Una dimensione maggiore alla nascita è il principale fattore di rischio per trauma alla nascita (distocia di spalla) e parto cesareo d’urgenza.

Alcuni risultati incoerenti si sono avuti per livelli di trigliceridi materni elevati e presenza di indici di insulino-resistenza, generalmente associati ad un maggior rischio di grandi dimensioni neonatali per età gestazionale e macrosomia. Anche i fattori di rischio tradizionali (età materna avanzata, parità prima, precedente storia di GDM o una storia familiare di diabete) non erano marcatori coerenti di esiti perinatali avversi, nelle donne con GDM.

Trattamento. PMDI ha cercato le prove su approcci di precisione in grado di consentire il raggiungimento degli obiettivi glicemici con le sole misure dello stile di vita, evidenziando le caratteristiche predittive del raggiungimento dei target glicemici, nelle donne trattate solo con dieta e stile di vita, rispetto a quelle in terapia con antidiabetici orali.

I marcatori di precisione per la gestione efficace del GDM con misure di stile di vita, senza terapia farmacologica aggiuntiva, erano: età materna più giovane, nulliparità, BMI basso, nessuna storia precedente di GDM, livelli più bassi di HbA1c, glicemia a digiuno e concentrazioni di glicemia post-carico (a 1, 2 e 3 ore), nessuna storia familiare di diabete, gestazione successiva a diagnosi di GDM e nessuna macrosomia precedente. Attualmente, non è noto se possano essere identificati altri marcatori di precisione (genetici o omici) adottabili nella pratica clinica.

Prognosi. L’attenzione si è concentrata sugli studi che descrivono i predittori degli esiti cardio-metabolici post-partum, a lungo termine, nelle donne con GDM e nella loro prole. In particolare, sugli endpoint prognostici di DMT2 e malattie cardiovascolari (CVD) per le donne con precedente GDM, piuttosto che sulle caratteristiche antropometriche e sui biomarcatori cardio-metabolici preclinici, tra la prole esposta al GDM in utero. Le donne con pregresso GDM sono a maggior rischio di DMT2 e CVD, con una relazione dose-dipendente tra il grado di iperglicemia in gravidanza e questi esiti. In particolare, i figli di donne con GDM più grave presentavano maggiore adiposità e un rischio più elevato di sovrappeso o obesità nel corso della vita.

Insulina. Condiziona una prognosi peggiore sia per le madri sia per la prole a differenza dello stile di vita.  Si ritiene che l’effetto sia apparente e dovuto alla prescrizione di insulina (forme più gravi).

Stile di vita. Sembra in grado di modificare gli esiti sfavorevoli materni e della prole associati alla storia di GDM. Nella madre, i principali fattori di mitigazione del rischio erano una dieta sana e un’attività fisica regolare (da moderata a vigorosa). Per quanto attiene agli esiti sulla prole, la dieta e l’attività fisica hanno modificato il rischio cardio-metabolico, così come un tempo più lungo di allattamento al seno ha attenuato lo stesso outcome nei figli esposti a GDM. Va segnalato che gli studi sui fattori prognostici nel GDM, a tutt’oggi, sono di bassa qualità.

Un nuovo lavoro dimostra che chi ha sofferto di diabete gestazionale ha un rischio più elevato di mortalità, nei successivi 30 anni. I risultati, descritti su JAMA Internal Medicine, sono frutto di un’analisi dei dati del Nurses’ Health Study II che dal 1989 ha coinvolto oltre 115.000 infermiere. Il GDM è stato collegato a diverse patologie, tra cui il cancro e l’ipertensione: pochi studi hanno analizzato la sua associazione, con rischi a lungo termine (mortalità totale e specifica). Aspetto non chiaro è se l’associazione con la mortalità venga influenzata dal successivo sviluppo di diabete di tipo 2, il cui rischio è maggiore in caso di storia di diabete in gravidanza.

Durante un follow-up di 2.609.753 anni-persona, sono stati rilevati 3.973 decessi, ci cui 255 a causa di malattie cardiovascolari e 1.397 per cancro. Le partecipanti con una storia di GDM avevano una mortalità più alta di quelle senza (1,74 contro 1,49 per 1.000 anni-persona; differenza assoluta pari a  0,25 per 1.000 anni-persona), con HR di mortalità totale pari 1,28. Il risultato, di fatto, non cambia dopo correzione per potenziali fattori confondenti o legati allo stile di vita. L’associazione tra GDM e mortalità totale si manifesta anche tra le donne che hanno sofferto di diabete gestazionale in 2 o più gravidanze (HR 1,48), nella prima gravidanza e nelle successive (1,71) o che sono andate incontro a disturbi ipertensivi in gravidanza (1,82) o hanno presentato un parto pretermine (2,46) o un basso peso alla nascita (HR =2,11).

La stessa negativa associazione è emersa tra le partecipanti caratterizzate da: alimentazione di scarsa qualità, sovrappeso o obesità, fumo (almeno 20 sigarette al giorno), consumo di alcol in quantità non moderata, bassi livelli di attività fisica, ipercolesterolemia o ipertensione cronica.

Mortalità. Il GDM si associa direttamente al rischio di per malattie cardiovascolari (HR 1,59) e, in maniera inversa, alla mortalità per cancro (0,76), ma solo tra le donne che hanno sviluppato anche il diabete di tipo 2; il che suggerisce che il GDM in sé potrebbe NON essere associato al cancro. I risultati sottolineano comunque l’importanza, per gli operatori sanitari, di considerare il diabete gestazionale come un fattore critico nel valutare il rischio di mortalità in età avanzata.

Pancreas artificiale. Nel più grande studio randomizzato controllato con un sistema automatico di somministrazione di insulina (AID-ibrido a circuito chiuso), rispetto alla somministrazione standard di insulina, in donne in gravidanza con diabete di tipo 1, ha prevalso il sistema automatizzato CamAPS FX. La percentuale di tempo compresa nell’intervallo glicemico target per la gravidanza (63-140 mg/dL – 3,5-7,8 mmol/L), dalla 16a settimana di gestazione al parto, era significativamente più alta nelle donne  nel gruppo AID.

CamAPS FX è l’unico sistema AID approvato in Europa e nel Regno Unito, per il diabete di tipo 1, dall’età di 1 anno e durante la gravidanza. Il sistema ibrido a ciclo chiuso non è disponibile negli Stati Uniti, ma sono utilizzati altri sistemi, talvolta off-label in gravidanza. Tali metodi sono noti colloquialmente come “pancreas artificiale“. Molti ricercatori ritengono che i risultati forniscano prove sufficienti  al “National Institute of Clinical Excellence” (NICE – UK) per raccomandare che a tutte le donne incinte, con diabete di tipo 1, venga offerto il sistema FX.

BIBLIOWEB:

Saravanan P; Diabetes in Pregnancy Working Group; Maternal Medicine Clinical Study Group; Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, UK. Gestational diabetes: opportunities for improving maternal and child health. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Sep;8(9):793-800. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32822601/

Powe CE, Hivert MF, Udler MS. Defining Heterogeneity Among Women With Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes. 2020 Oct;69(10):2064-2074.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32843565/

Tobias DK, et al. Second international consensus report on gaps and opportunities for the clinical translation of precision diabetes medicine. Nat Med. 2023 Oct;29(10):2438-2457.  https://www.nature.com/articles/s41591-023-02502-5

HAPO Study Cooperative Research Group: Metzger BE, Lowe LP, Dyer AR, et al. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med. 2008 May 8;358(19):1991-2002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18463375/

Harrison RK, Cruz M, Wong A, et al. The timing of initiation of pharmacotherapy for women with gestational diabetes mellitus. BMC Pregnancy Childbirth. 2020 Dec 11;20(1):773.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33308193/

Wang YX, Mitsunami M et al. Association of Gestational Diabetes With Subsequent Long-Term Risk of Mortality. JAMA Internal Medicine 2023.  https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2809301

Automated Insulin Delivery Amongst Pregnant Women With Type 1 Diabetes (AiDAPT)  NIH Clinical Trials.gov https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04938557

Diabete Evidence Based https://newmicro.altervista.org/?p=9769

100 anni di metformina https://newmicro.altervista.org/?p=9655

Dopo la metformina SGLT2 https://newmicro.altervista.org/?p=8938

Dopo la metformina GLP1 https://newmicro.altervista.org/?p=8901

Diabete HiTech https://newmicro.altervista.org/?p=6003