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I MMG abilitati alla prescrizione GLP1 e SGLT2. Il gene CCR2

Lepersone affette da diabete in Italia sono oltre 3 milioni e 500.000, il 5,0% dell’intera popolazione, e raggiunge il 16,5% nella silver generation, nelle persone di oltre 65 anni. La diffusione del diabete è raddoppiata, in trent’anni. Rispetto al 2000, i pazienti sono 1 milione in più. La crescita è dovuta sia all’invecchiamento della popolazione ma anche ad altri fattori, tra cui l’anticipazione delle diagnosi (che fa affiorare casi prima sconosciuti) e l’aumento della sopravvivenza dei malati.

La patologia è fortemente associata allo svantaggio socioeconomico, con l’obesità e la sedentarietà che svolgono il ruolo di rilevanti co-fattori di rischio. Tra i 45-64enni la percentuale di persone obese che soffrono di diabete è del 28,9% per gli uomini e del 32,8% per le donne (gli obesi non diabetici sono, rispettivamente, il 13,0% ed il 9,5%). Nella stessa classe di età il 47,5% degli uomini ed il 64,2% delle donne non pratica alcuna attività fisica.

La presa in carico della persona con diabete comporta non soltanto la prescrizione della terapia farmacologica ma anche la promozione dello stile di vita (dieta adeguata, attività fisica, astensione dal fumo), l’educazione all’autogestione domiciliare, la valutazione clinica periodica (almeno annuale) con l’obiettivo di una prevenzione delle complicanze acute e croniche. Le esperienze sin qui realizzate, evidenziano quanto sia utile l’inserimento del paziente in un percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale che preveda una gestione integrata tra servizio di diabetologia e medicina generale, col presupposto che lo stesso paziente sia “attore” di cura.

Gli strumenti principali di monitoraggio sono la glicemia e l’emoglobina glicata, parametri che devono essere mantenuti entro livelli appropriati. In particolare,  il “HbA1c” è da effettuare 2-4 volte l’anno, ed è il parametro principale per la valutazione del controllo glicemico. Il paziente può contribuire con l’automonitoraggio domiciliare della glicemia capillare, pratica che lo responsabilizza maggiormente nel suo percorso terapeutico.

La Nota 100 AIFA (pubblicata in G.U. il 25/01/2022), non si propone solo di definire la rimborsabilità dei farmaci, ma è stata pensata come un documento di indirizzo che consenta la scelta terapeutica più appropriata per il singolo paziente, in rapporto al quadro clinico generale ed ai fattori di rischio presenti, unitamente ad una piena conoscenza delle caratteristiche dei singoli farmaci a disposizione.

Il valore aggiunto della Nota è che consente l’uso di un elevato numero di specialità medicinali anche in associazione, che potranno essere prescritte direttamente dal medico di medicina generale -MMG, oltre che da tutti gli specialisti (SP) del SSN. Lo spirito (comunicato dell’AIFA) è di offrire il miglior trattamento possibile a tutti i pazienti con diabete di tipo 2, orientato soprattutto alla prevenzione delle complicanze cardiovascolari e renali.

Recenti studi hanno dimostrato che alcuni di farmaci (SGLT2i e GLP1-RA) possono ridurre il rischio cardiovascolare (in particolare lo scompenso cardiaco, l’infarto del miocardio e l’ictus) e rallentare la progressione della nefropatia. Le opportunità che si presentano alla Medicina Generale (MG) sono importanti e interpretabili nel “nuovo” ruolo che le si vuole affidare, così come dichiarato nel grande dibattito in corso e nel recente Accordo Nazionale della MG.

La Nota 100 potrà essere uno strumento che va proprio in questa direzione, ma richiederà che si realizzino una serie di attività, così come ribadisce l’Agenzia stessa, principalmente di formazione da parte del SSN, con tutti i canali previsti ed un confronto fra stakeholders regionali e nazionali, con una reale interazione dello SPecialista col MMG, specie sui casi più complessi in un contesto di PDTA condiviso.

Vengono proposte attività con supporti adeguati alla MG:

-  Identificazione tra i propri assistiti della popolazione a rischio aumentato di malattia diabetica;

-  Diagnosi precoce di malattia.

-  Presa in carico, in collaborazione con gli SP, dei pazienti e condivisione del Piano Assistenziale Individuale (PAI).

-  Valutazione periodica (basata su piattaforme di gestione della patologia cronica, operative in molti territori) indirizzata al controllo metabolico, ai comportamenti alimentari, alla prevenzione secondaria con diagnosi precoce delle complicanze.

-  Controllo da remoto, per pazienti fragili in assistenza domiciliare (ADI, ADP), utilizzando piattaforme di tele-monitoraggio domiciliare e strumenti di diagnostica a distanza (IoT e dispositivi indossabili), in coordinamento con altri servizi sociosanitari territoriali (infermieri, assistenti sociali).

-  Effettuazione di interventi di educazione sanitaria e counseling (su persone a rischio e diabetici) in collaborazione con gli SP, su stili di vita corretti e autogestione della malattia.

-  Raccolta dei dati clinici mediante cartelle (elettroniche).

-  Coordinamento con SP per svolgere attività ambulatoriali periodiche presso UCCP/Case di Comunità ed altri luoghi di integrazione Ospedale -Territorio.

-  Organizzazione (strumenti diagnostici, personale dedicato) per una gestione ottimale dei pazienti.

Per il diabete di tipo 2 è stata verificata l’efficacia, in termini di costi, di una app mobile per il monitoraggio continuo del glucosio (CGM).  Uno studio ha verificato la convenienza delle app CGM, valutando i costi pubblici associati al diabete mellito di tipo 2 e utilizzando la probabilità di sviluppare complicanze associate per la simulazione dei costi.

Utilizzando un modello “Markov” per terapia insulinica, nefrosi, dialisi e malattie cardiovascolari, al fine di accertare l’efficacia in termini di costi, è stato rilevato un rapporto di efficacia (ICER) nell’uso delle applicazioni CGM pari a $ 33.039 per anno di vita, aggiustato per la qualità (QALY); valore inferiore alla cifra di $ 43.478/QALY utilizzata dall’assicurazione sociale centrale. L’uso di sistemi CGM, in pazienti adulti, è quindi Cost-Effective.

Diabete tipo 1. Una particolare regione genetica si associa a questa forma, con la regolazione di una via che coinvolge il recettore CCR2 ed il suo ligando CCL-2 (chemochine ligand 2). Sono stati trovati livelli di CCL-2 più bassi negli individui con autoanticorpi verso le isole pancreatiche nel diabete di tipo 1, rispetto ai controlli. Lo studio, pubblicato su Journal of Translational Autoimmunity, sembra indicare che un recettore delle chemochine pro-infiammatorio, il CCR2 ed il suo ligando, CCL2, potrebbero aumentare il rischio di diabete di tipo 1.

Un’espressione aumentata del gene CCR2 diminuirebbe i livelli sierici del ligando e si assocerebbe ad un aumento della distruzione delle isole pancreatiche e ad una progressione più veloce verso la patologia. Già in precedenti lavori i livelli sierici di CCL-2 sono stati associati al diabete di tipo 1. I più recenti hanno chiarito la direzione di questa associazione, ottenendo risultati dal follow up (per 16,8 anni) di 310 partecipanti dello studio DAISY (Diabetes Autoimmunity Study in the Young), inclusi i neonati a rischio di diabete di tipo 1 (per presenza di un parente di primo grado diabetico o di geni associati alla malattia).

Di questi soggetti, 48 hanno sviluppato la malattia e sono stati definiti progressor, mentre 42, definiti non progressor, esprimevano continuamente anticorpi contro le isole pancreatiche pur non sviluppando il diabete. Il gruppo controllo era costituito da 220 persone, che non rientravano in nessuna delle condizioni di arruolamento. Sulla base di modelli adjusted, è stato scoperto che i livelli sierici di CCL-2 erano significativamente più bassi sia nei “progressor” che nei “non progressor”, rispetto agli individui controllo.

I ricercatori hanno poi identificato il locus genetico che contribuisce ai livelli sierici di CCL-2, denominato 3p21.31, già associato al diabete di tipo 1 e ad altre patologie pediatriche, sebbene non siano state trovate finora le varianti responsabili ed i meccanismi dell’associazione.

In tale locus due varianti, dette SNP, sono capaci di promuovere l’aumento di espressione di CCR2 con livelli ridotti di CCL-2, modulando il rischio di diabete di tipo 1 attraverso la regolazione dell’intero “pathway” CCR2/CCL-2.

Gli individui con queste varianti sono più inclini ad avere una maggiore espressione del gene CCR2 e del “signaling” tra CCR2 e CCL-2, con risultante riduzione dei livelli sierici di CCL-2 ed un aumento del tasso di distruzione delle isole pancreatiche.

I risultati supportano la potenzialità terapeutica dell’inibizione di CCR2, attraverso il rallentamento della progressione del diabete di tipo 1 negli individui positivi ad autoanticorpi anti-insulae. L’inibizione di CCR2 può compromettere il reclutamento di cellule immunitarie, incluse le cellule T ed i monociti, nelle isole pancreatiche quindi ritardando la progressione verso l’autoimmunità distruttiva.

Finora diversi inibitori di CCR2 sono stati testati in trial clinici, ma non hanno cambiato il decorso di patologie come artrite reumatoide e sclerosi multipla. Sulla base dei dati acquisiti, in futuro la prevenzione della genesi autoimmune del diabete dovrebbe avere come target soggetti con bassi livelli sierici di CCL-2.

BIBLIOWEB:

AIFA Nota 100 (in PDF allegato)
Tsuji S, Ishikawa T, Morii Y, et al. Cost-Effectiveness of a Continuous Glucose Monitoring Mobile App for Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: Analysis Simulation. J Med Internet Res 2020; 22(9): e16053 DOI: 10.2196/16053 PMCID: 7530685
Purohit S et al. The 3p21.31 genetic locus promotes progression to type 1 diabetes through the CCR2/CCL2 pathway. Jour Transl Autoim, 2021. Doi: 10.1016/j.jtauto.2021.100127.
La sindrome del Piede Diabetico https://newmicro.altervista.org/?p=8974
Dopo la metformina SGLT2 https://newmicro.altervista.org/?p=8938
Dopo la metformina GLP1 https://newmicro.altervista.org/?p=8901
Il valore prognostico dell’HbA1c https://newmicro.altervista.org/?p=8832
Boscardini I. “La comunicazione in tempo di Covid” in: Pierdomenico S, Long Covid https://newmicro.altervista.org/?p=8805
Diabete Carcerario https://newmicro.altervista.org/?p=8781
Emoglobina glicata e nefropatia diabetica https://newmicro.altervista.org/?p=8714
Glicemia real-time e salute orale https://newmicro.altervista.org/?p=8686
Diabete: Trend in Crescita https://newmicro.altervista.org/?p=8243
COVID-19, Glicemia e Diabete https://newmicro.altervista.org/?p=8096
MRD – Malattia Renale Diabetica https://newmicro.altervista.org/?p=7089
Diabetologo non basta https://newmicro.altervista.org/?p=6495
Diabete HiTech https://newmicro.altervista.org/?p=6003
A tutela del diabetico https://newmicro.altervista.org/?p=3602

 NOTA AIFA 100 – Prescrizione degli inibitori del SGLT2, degli agonisti recettoriali del GLP1, degli inibitori del DPP4 e loro associazioni nel trattamento del diabete mellito tipo 2 – 25 Gennaio 2022 (PDF)

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