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La Tubercolosi, il LAM test ed il Passo del Gambero

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La Tubercolosi, il LAM test ed il Passo del Gambero

L’ambizioso programma del WHO di por fine all’epidemia tubercolare entro il 2030 (Millennium Goal) sembra procedere a “passo di gambero”. Nel Global Report relativo al 2014 (il XX° della serie) sono riportati dati epidemiologici ancora imponenti: 9.6 milioni di nuovi casi e 1.5 milioni di morti da TBC, nel mondo. Il core del problema sembra essere la coinfezione con HIV, responsabile del 43% dei decessi documentati e del 12% dei nuovi casi diagnosticati.

L’Assemblea Annuale della Organizzazione Mondiale della Sanità ha promosso il 2015 come anno di riferimento per codificare una nuova strategia End – TB. I traguardi per il 2015, sulla baseline epidemiologica del 1990, erano rappresentati da un’incidenza pari o minore a 155 casi per 100.000 abitanti (ca 9 milioni) ed un numero di decessi inferiore o uguale a 14 per 100.000 (meno di 1 milione) per anno.

Pur mancando il Global Report 2016 è difficile credere che i traguardi previsti per il 2015 siano stati raggiunti e non solo per l’entità delle rilevazioni epidemiologiche del 2014.

Nell’ultimo numero del Morbidity and Mortality Weekly Report del CDC (25 Marzo 2016) viene segnalato negli USA un plateau dell’incidenza della malattia tubercolare, per la prima volta, dopo 20 anni di costante declino. Il fenomeno, secondo i dati disaggregati esposti dal CDC, sembra legato al flusso migratorio, stabile o stagionale, dal Messico, Filippine, India, Vietnam e Cina (in ordine di gravità).

Se da un lato la coinfezione con HIV (concentrata nell’Africa sub-Sahariana) costituisce il serbatoio naturale e la principale causa di morte dell’epidemia tubercolare, dall’altro il fenomeno migratorio, ormai di dimensioni bibliche, frena il declino dell’epidemia negli stessi paesi del primo mondo.

Queste realtà danno particolare risalto ad un lavoro, pubblicato il 9 Marzo u.s. su The Lancet, che rivaluta il LAM test nella diagnosi rapida della tubercolosi. La ricerca su urine del lipoarabinomannano (LAM), antigene glicolipidico della parete cellulare micobatterica, venne proposto nel 2001 dal Prof. Stefan Svenson del Karolinska Institute di Stoccolma. Dopo un iniziale entusiasmo, il test è andato incontro ad un sostanziale abbandono sia per la laboriosa e prolungata manipolazione pre-analitica sia per le ridotte sensibilità e specificità rilevate in trials clinici.

Recentemente la Alere Inc. (Walthan, MA, USA) ha brevettato uno bed-side strip-test, rapido (30 minuti), low cost (2.66 dollari), applicabile ad almeno 30 mL di urine naif e basato su anticorpi monoclonali a cattura, integrati su matrice cromatografica a diffusione laterale. La modalità point-of-care ha promosso una rivalutazione clinica del test e la sua implementazione in paesi a basso reddito ed ad alta endemia HIV.

Lo studio citato è stato condotto in 10 ospedali africani, con una metodologia gruppo-controllo randomizzata, arruolando 2528 pazienti HIV+ in stadio avanzato di malattia. Il LAM test è stato associato alla microscopia, ad un altro point-of-care test (Xpert MTB/RIF) ed alla coltura, in casi di sospetta malattia tubercolare. Nel gruppo di pazienti in cui la terapia è stata LAM-guidata (iniziata immediatamente dopo la positività del test) l’indice di mortalità ad 8 settimane è risultato inferiore del 4%. Questa pur piccola percentuale, proiettata sui 400.000 decessi/anno per malattia tubercolare, in soggetti HIV+, può salvare in prospettiva migliaia di persone ogni anno.

Negli ospedali con possibilità diagnostiche limitate ed in pazienti con marcata immunosoppressione (CD4 <100/mm3) o incapaci di espettorare, l’uso della ricerca antigenica su urine appare di indubbio significato. Recenti acquisizioni biochimiche rafforzano il potenziale diagnostico del LAM test, indipendentemente dal basso costo e dalla semplicità d’uso: il lipoarabinomannano è rilevabile nelle urine soprattutto in presenza di localizzazione renale e diffusione sistemica della malattia tubercolare.

Come il sistema PCR real time Xpert MTB/RIF è segnale di integrità cellulare micobatterica (essendo incapace di amplificare il DNA libero), così il LAM misura il danno renale causato dal Mycobacterium tuberculosis, essendo presente nel siero come macromolecola (coniugato alle lipoproteine HDL o combinato ad anticorpi in immunocomplessi) e quindi incapace di semplice filtrazione glomerulare ed improbabile secrezione attiva tubulare.

In sostanza la generica bassa sensibilità del test antigenico sulle urine può rappresentare un vantaggio diagnostico in localizzazioni extrapolmonari della tubercolosi.

Questo può costituire un valore aggiunto non trascurabile anche nei paesi ad alto reddito!

 

BIBLIOWEB:

Global Tuberculosis Report 2015. Annual Reports. World Health Organization. www.who.int/tb/publications/global_report/en.

Peter J G, Zijennah L S et al. Effect on mortality of point-of-care, urine based lipoarabinomannan testing to guide tuberculosis treatment initiation in HIV-positive hospital inpatients: a pragmatic, parallel-group, multicountry, open-label, randomised controlled trial. 09 March 2016. The Lancet. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/SO140-6736(15)01092-2.

Hamasur B, Bruchfeld J, van Helden P, Kallenius G, Svenson S. A sensitive Urinary Lipoarabinomannan Test for Tuberculosis. PLoS ONE 10(4): e0123457. doi: 10.1371/journal.pone.0123457 April 23, 2015.

Fielding K L, Charalambous S et al. Evaluation of a point-of-care tuberculosis test-and-treat algorithm on early mortality in people with HIV accessing antiretroviral therapy (TB Fast Track study): study protocol for a cluster randomised controlled trial. Trials (2015)16:125 doi: 10.1186/s13063-015-0650-0

Lawn S D, Gupta-Wright A. Detetion of lipoarabinomannan (LAM) in urine is indicative of disseminated TB with renal involvement in patients living with HIV and advanced immunodeficiency: evidence and implications. Trans R Soc Trop Med Hyg 2016; 110: 180-185 doi: 10.1093/trstmh/trw008

Morb Mortal Wkly Rep. 2016; 65:273-278 CDC 25 March 2016.

http://tbevidence.org/resource-center/sop-package-inserts/

   In allegato la Documentazione relativa in formato PDF

 

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Sandro Pierdomenico

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