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Linee Guida per Melanomi e Non

Itumori cutanei sono in aumento nel mondo: forse proprio per questo l’attenzione dei clinici e delle società scientifiche ha prodotto delle linee guida per “Melanomi e Non Melanomi” (carcinoma Squamo Cellulare Cutaneo – cSCC), sulla base di fattori di rischio associati a fototipo chiaro ed all’esposizione alla luce solare.

Il vantaggio di disporre di indicazioni facenti parte del SNLG (Sistema Nazionale Linee Guida) è legato alla facilità con la quale alle domande vengono correlate risposte, che costituiscono  raccomandazioni cliniche “EBM” e vengono presentate in tabelle, corredate dalle evidenze a supporto delle indicazioni suggerite.

Per i tumori cutanei le LG nazionali sono state realizzate dal “AIOM” (Associazione Italiana di Oncologia Medica), con le finalità di migliorare e standardizzare “la pratica clinica”, offrire al paziente sull’intero territorio nazionale la possibilità della “migliore cura”, garantendo una guida alle istituzioni nazionali e regionali, agli organismi regolatori ed ai “payers”. Nascono dalla collaborazione con altre società scientifiche come AIRO, SIAPEC-IAP, SICO, SID, SIRM.

Sono rivolte all’utilizzo medico, ma non sono limitate al solo ambito oncologico. Sono infatti disponibili da aprile 2015, anche nel sito della Fondazione AIOM, opuscoli informativi per i pazienti, redatti dai singoli Gruppi di Lavoro delle Linee Guida, in attesa di produrre formali raccomandazioni rivolte ai pazienti. Nel nostro caso, la riga d’intestazione della tabella è arancione, sia nel caso di applicazione dell’intero processo formale del metodo GRADE, sia nel caso in cui la sola valutazione della qualità delle evidenze sia stata prodotta secondo le dimensioni suggerite dal metodo GRADE.

Melanomi. Circa  il 85% dei melanomi cutanei che insorgono annualmente nel mondo, interessano le popolazioni di Nord-America, Europa e Oceania. L’incidenza è maggiore nella razza caucasica. Si tratta di uno dei principali tumori della giovane età; per incidenza, nella popolazione italiana, costituisce il secondo tumore più frequente negli uomini sotto i 50 anni ed il terzo più frequente nelle donne al di sotto dello stesso limite di età.

In Italia, sono stati 12.300 i nuovi casi nel 2019 (6700 uomini e 5600 donne). Il rischio di sviluppare un melanoma nel corso della vita è del 1.5% nei maschi e del 1.2% nelle donne. Il trend d‘incidenza appare in aumento statisticamente significativo, sia nei maschi (+ 4.4% per anno) sia nelle donne (+ 3.1% per anno). Esiste tuttavia una notevole variabilità geografica nel nostro Paese, con un evidente trend decrescente Nord-Sud: i tassi di incidenza sono fino a due volte più bassi nel Sud Italia rispetto a alle aree del Centro-Nord.

Circa il 10% (8-12%) dei pazienti affetti da melanoma presentano almeno un famigliare di primo grado affetto da tale patologia (per un totale di almeno due eventi di melanoma in famiglia, includendo anche il tumore al pancreas che è associato, dal punto di vista della suscettibilità genetica). Di questi casi familiari, circa il 20% (15-30%) sono portatori di una mutazione in geni di suscettibilità al melanoma, tra cui il gene CDKN2A che codifica per 2 proteine deputate al controllo negativo del ciclo cellulare: la p16 e la p14.

In rare famiglie di soggetti affetti da melanoma è stata descritta una mutazione CDK4 che altera il solo sito d’interazione con la proteina p16, con conseguente deregolazione del ciclo cellulare. In definitiva, circa il 2% dei melanomi risultano attribuibili ad un difetto genetico ereditato a carico di geni di suscettibilità noti.

L’identificazione di pazienti con mutazione germinale CDKN2A non ha impatto clinico, ma indirizza le famiglie, ad alto rischio di malattia, a percorsi di prevenzione primaria e secondaria. Per tale motivo il bilancio rischio/beneficio dell’esecuzione del test genetico appare favorevole, pur subordinato alla approvazione del paziente.

La correlazione tra “spessore di Breslow” del melanoma primitivo e la prognosi, è stata ampiamente riconosciuta. Lo spessore di Breslow è considerato il fattore prognostico più importante e risulta riportato nel referto istopatologico di ogni melanoma invasivo. Viene misurato dallo strato granuloso o, se la lesione è ulcerata, dalla base dell’ulcerazione, fino al punto di massima infiltrazione.

Metodiche molecolari utilizzate:

- il sequenziamento diretto con metodo Sanger, che presenta la minore sensibilità diagnostica (limite di rilevazione pari a 15-20%), ma riesce ad identificare tutte le mutazioni presenti nelle regioni genomiche analizzate (specificità pari a 100%, cioè comprehensive);
– il sequenziamento mediante next-generation sequencing (NGS), che è generalmente basato sull’impiego di pannelli multigenici che consentono il rilevamento simultaneo di migliaia di varianti, nei principali geni candidati, utilizzando quantità limitate di DNA e con una elevata sensibilità diagnostica (limite di rilevazione pari al 1-2%) e con capacità di identificare tutte le mutazioni presenti nelle regioni genomiche analizzate (specificità pari al 100%; “comprehensive”)
– La spettrometria di massa per acidi nucleici, che è generalmente basata sull’impiego di pannelli multigenici, che consentono il rilevamento simultaneo di centinaia di varianti nei principali geni candidati, utilizzando quantità limitate di DNA e con una elevata sensibilità diagnostica (mediamente del 5%) ed una elevata copertura mutazionale;
– il piro-sequenziamento, che presenta una maggiore sensibilità (limite di rilevazione pari a 5-8%) ed una elevata copertura mutazionale (specificità pari al 90%; “near comprehensive”);
– la real-time PCR. Presenta la più elevata sensibilità (limite di rilevazione pari a 0.5-3%) ma riesce ad identificare un numero limitato di mutazioni nelle regioni genomiche analizzate, dipendente dal set di primers utilizzati (specificità per singola variante pari a 98%) (49;51;53-54).

Per le raccomandazioni e criticità tecniche (inclusi i maggiori dettagli sulle metodologie da utilizzare) relative allo stato mutazionale di “BRAF”, si fa riferimento al documento riguardante le raccomandazioni 2019, sulla valutazione dello status mutazionale nel melanoma (www.aiom.it).

Carcinoma squamocellulare cutaneo (cSCC). La relativa LG è stata pubblicata nel Sistema Nazionale Linee Guida il 22 settembre 2021. Nel 90% dei casi, il tumore insorge su aree anatomiche cronicamente foto-esposte, come la regione testa/collo e la regione dorsale delle mani e degli avambracci ed è più comune nei pazienti che lavorano all’aperto.

I fattori di rischio, associati all’insorgenza di un cSCC, comprendono infatti la esposizione ai raggi UV, sia naturali che artificiali, l’età avanzata ed il fototipo chiaro. Il maggior rischio è rappresentato dalla esposizione cumulativa cronica alle radiazioni UV e rappresenta il fattore ambientale più importante. Può spiegare per esempio il drastico aumento di incidenza, con l’aumentare dell’età, alle basse latitudini, per maggiore intensità della luce ambientale.

Anche le fonti artificiali di radiazioni UV, come la terapia PUVA ed i dispositivi di abbronzatura indoor, sono implicati nella patogenesi del cSCC, con un rischio più elevato per i pazienti di età inferiore ai 25 anni.

BIBLIOWEB:

Linee Guida AIOM – SNLG Linee guida MELANOMA – Edizione 2021 Aggiornata a giugno 2021 (in PDF allegato)
Linee Guida AIOM – SNLG. Linee guida Tumori Cutanei NON melanoma – Carcinoma squamocellulare cutaneo – Edizione 2021, aggiornata a settembre (vedi PDF)
AIOM: Raccomandazioni 2019 per l’implementazione dell’analisi mutazionale e la gestione del paziente con melanoma maligno. Aggiornamento del giugno 2019 (in PDF)
AIOM: speciale melanoma https://www.aiom.it/tag/melanoma/
Melanoma: Metastasi enzima-dipendenti https://newmicro.altervista.org/?p=8501
Test genetici – genomici: decreto e linee di indirizzo
Biopsia Liquida Raccomandazioni http://newmicro.altervista.org/?p=7840
Melanoma di Genere https://newmicro.altervista.org/?p=7179
Biopsia Liquida, raccomandazioni AIOM & C http://newmicro.altervista.org/?p=4852

 AIOM: Linee guida MELANOMA – giugno 2021 ; Tumori Cutanei NON melanoma – Carcinoma squamocellulare cutaneo,  settembre 2021 - Raccomandazioni 2019 per l’implementazione dell’analisi mutazionale e la gestione del paziente con melanoma maligno (PDF)

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