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Nobel una questione di tatto

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Nobel una questione di tatto
(Last Updated On: 28 ottobre 2021)

Il premio della Medicina  a David Julius e Ardem Patapoutian

“Lanostra capacità di percepire il calore, il freddo e il tatto è essenziale per la sopravvivenza e sostiene la nostra interazione con il mondo che ci circonda. Nella nostra vita quotidiana diamo per scontate queste sensazioni, ma come vengono avviati gli impulsi nervosi in modo che la temperatura e la pressione possano essere percepite? Questa domanda è stata risolta dai premi Nobel di quest’anno“. La motivazione è quella del comitato di esperti del Nobel.

Il Premio 2021 per la Fisiologia e la Medicina è stato assegnato a David Julius e Ardem Patapoutian, per le loro scoperte sui trasduttori termici e meccanici. Un premio inatteso, specie per chi si aspettava un riconoscimento a chi ha contribuito a tenere a bada la pandemia. La scelta fatta riporta il Nobel nell’ambito della fisiologia di base. Le scoperte dei due premiati, però, hanno importanti ricadute pratiche, in particolare nella terapia del dolore, come spiegano bene gli stessi esperti del comitato che ha scelto i vincitori.

La scoperta dei recettori alla base del tatto e dei meccanismi che regolano la percezione del freddo e del caldo, ha aperto la strada la comprensione del modo in cui l’uomo riesce a percepire l’ambiente esterno, attraverso le sensazioni avvertite attraverso la pelle. Le percezioni del freddo e del caldo, come quella del tatto, sono legate a meccanismi molto antichi e cruciali per la sopravvivenza.

Il fisiologo americano David Julius, è nato nel 1955 a New York. Il neuroscienziato libanese Ardem Patapoutian, nato nel 1967 a Beirut, ha studiato e lavora negli Stati Uniti. Dopo la frequenza nel California Institute of Technology (CalTech) e poi nell’Università della California, a San Francisco. Dal 2000 lavora nell’istituto californiano “Scripps” a La Jolla.

Le loro scoperte hanno aperto la strada a nuovi trattamenti per un’ampia gamma di condizioni patologiche, compreso il dolore cronico. Julius e i suoi collaboratori hanno usato la capsicina, composto “pungente” presente nei peperoncini capace di provocare una sensazione di bruciore, identificando il TRPV1, un canale ionico attivato dal calore doloroso. Julius e i suoi collaboratori hanno creato una libreria di milioni di frammenti di DNA, corrispondenti a geni espressi nei neuroni sensoriali che possono reagire al dolore, al calore e al tatto e hanno ipotizzato che la libreria potesse includere un frammento di DNA codificante per la proteina in grado di reagire alla capsicina.

E’ stata un’importante svolta che ha aperto la strada alla scoperta di ulteriori recettori di rilevamento della temperatura. Sia Julius che Patapoutian hanno usato il mentolo per identificare un altro recettore, chiamato TRPM8, che viene attivato dal freddo, identificando altri canali ionici, scoprendo che sono attivati ​​da un intervallo di temperature diverse.

Patapoutian e i suoi collaboratori hanno identificato una linea cellulare che emetteva un segnale elettrico misurabile quando le singole cellule venivano colpite con una micropipetta. In una fase successiva, sono stati identificati 72 geni codificanti per possibili recettori: questi geni sono stati inattivati uno per uno, per scoprire quello responsabile della meccano-sensibilità nelle cellule studiate.

Dopo una lunga sperimentazione, sono riusciti ad identificare un singolo gene, il cui silenziamento rendeva le cellule insensibili al tocco della micropipetta. Avevano identificato un altro canale ionico, attivato da stimoli meccanici nella pelle e negli organi interni, chiamandolo Piezo1, dal greco pressione. Per similitudine è stato scoperto un secondo gene, chiamato Piezo2, che è il principale trasduttore meccanico nei nervi somatici ed è necessario per la nostra percezione del tatto e della propriocezione.

I neuroni sensoriali esprimono alti livelli di Piezo2 e ulteriori studi hanno stabilito fermamente che, Piezo1 e Piezo2, sono canali ionici che vengono attivati ​​direttamente dall’esercizio della pressione sulle membrane cellulari. In lavori successivi si è dimostrato che gli stessi canali regolano anche importanti processi fisiologici, tra cui la pressione sanguigna, la respirazione e il controllo della vescica urinaria.

Le scoperte rivoluzionarie dei canali ionici TRPV1, TRPM8 e Piezo1 e 2, da parte dei vincitori del Premio Nobel di quest’anno, ci hanno permesso di capire come il calore, il freddo e la forza meccanica possono avviare gli impulsi nervosi che ci consentono di percepire e adattarci al mondo che ci circonda. Gli studi comportamentali, su modelli animali, sono stati fondamentali per la comprensione dei meccanismi molecolari alla base della temperatura e del tatto.

In verità è impossibile riprodurre completamente le sensazioni somatiche umane negli animali: non possiamo sapere se un roditore ha una percezione tattile o propriocettiva semplicemente studiando le sue reazioni. Però sappiamo che le mutazioni in Piezo1 compromettono le funzioni fisiologiche dei globuli rossi e lo sviluppo del sistema linfatico. I topi che ne sono privi muoiono allo stadio embrionale, mentre gli esseri umani con mutazioni bi-alleliche con perdita di funzione sopravvivono. I topi privi di Piezo2 muoiono alla nascita, a causa di difficoltà respiratorie: gli esseri umani con mutazioni bi-alleliche, con perdita di funzione, sopravvivono.

Patapoutian e molti altri ricercatori hanno riferito che le mutazioni nel gene Piezo2 sono alla base di diversi disturbi genetici, manifestati da sensazioni alterate di tatto, vibrazione e propriocezione. Le mutazioni bi-alleliche con perdita di funzione o le mutazioni eterozigoti di Piezo1 causano una forma autosomica recessiva e una displasia linfatica generalizzata, nota come malformazione linfatica 6, caratterizzata da linfedema generale del viso e degli arti. Ciò indica che Piezo1 è coinvolto nello sviluppo delle strutture linfatiche corrispondenti. Le mutazioni con perdita di funzione, nel gene Piezo2, determinano una condizione autosomica recessiva denominata “artrogriposi distale (DA)” con contrazioni congenite in più articolazioni delle dita delle mani e dei piedi, insieme ad alterazioni della propriocezione e del tatto (DAIPT).

Sono state segnalate più famiglie con DAIPT, da diverse parti del mondo e le manifestazioni fenotipiche sono meglio comprese. E’ stato coniato il nome alternativo di sindrome da deficit di Piezo2. I pazienti con tale sindrome mostrano propriocezione, senso del tatto e vibrazioni notevolmente attenuati. Ciò si traduce in atassia sensoriale, dismetria, difficoltà di deambulazione, debolezza muscolare e atrofia, scoliosi, displasia dell’anca e contratture progressive. Questi soggetti hanno anche carenze di sensazioni interocettive dal polmone (che portano a distress respiratorio perinatale) e dalla vescica (che causano disturbi nella minzione) e non sviluppano sensibilizzazione e dolore al tatto nelle infiammazioni della pelle.

Gli studi su soggetti umani, con mutazioni genetiche nei canali TRP e PIEZO, hanno quindi fornito approfondimenti significativi sul loro ruolo nella trasduzione della temperatura, del dolore, del tatto, della vibrazione e della propriocezione. Esistono infatti diverse «canalopatie TRP», su base genetica, negli esseri umani. Tra i canali TRP sensibili alla temperatura, una canalopatia TRPA1 autosomica dominante, chiamata sindrome del dolore episodico familiare di tipo 1, è causata da una mutazione puntiforme in TRPA1 e si manifesta con episodi di dolore debilitante nella parte superiore del corpo, innescato da freddo, digiuno e stress fisico.

Diversi lavori hanno studiato il ruolo dei polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nei geni del canale TRP e hanno identificato un’associazione di TRPA1 710 G>A con il dolore neuropatico e una sensazione paradossale di calore. TRPV1 1911 A>G è stato associato anche ad ipoalgesia fredda, mentre molti altri SNP in TRPV1 alterano la sensibilità alla capsaicina.

Grazie a queste scoperte è stata avviata una intensa attività di ricerca, che recentemente ha portato a chiarire come il nostro sistema nervoso percepisca il calore, il freddo e gli stimoli meccanici. Sono state anche decifrate, in parte, le connessioni patogenetiche, in alcune patologie ereditarie, legate a questi canali ionici.

BIBLIOWEB:

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Un BabA’ tra le ali di un gabbiano https://newmicro.altervista.org/?p=754 

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Sergio Galmarini

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