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Predisposizione genetica e caratterizzazione anatomo-patologica

Hafatto scalpore una diagnosi tardiva al seno in Lombardia, per la quale sono stati risarciti quasi 100mila euro. Il colpevole ritardo diagnostico, per un tumore della mammella, era dovuto alla erronea refertazione di un esame. Alla paziente era derivato un danno biologico permanente, con perdita di chance di sopravvivenza.

Nel dicembre del 2016 la donna, nel contesto di una famigliarità alla neoplasia mammaria, era stata sottoposta ad un esame mammografico di routine, in una struttura sanitaria privata lombarda. L’esame eseguito, documentato su pellicola radiografica, venne refertato in modo grossolano, trascurando una chiara immagine di elevata densità nodulare al seno sinistro. Da qui il grave ritardo diagnostico e terapeutico della patologia tumorale, scoperta in stadio avanzato, solo un anno più tardi e in una struttura sanitaria pubblica.

Proprio perchè rappresenta il più comune tumore femminile, nel tentativo di limitare gli errori, molte indicazioni “evidence based” sono state formalizzate dalle Linee Guida dell’AIOM sul tema (consultabili nel SNLG) e da quelle realizzate del Collegio Italiano dei Senologi. Gli argomenti spaziano dalla predisposizione genetica (geni BRCA1 e BRCA2) alla caratterizzazione anatomo-patologica dei tumori della mammella, con specifiche di referto anatomopatologico e stadiazione ascellare, descrivendo situazioni cliniche particolari, come il ca mammario in gravidanza e nell’uomo e concludendo con indirizzi di radioterapia.

Il tumore della mammella è una patologia ad eziologia multifattoriale, al cui sviluppo intervengono diversi fattori: ormonali, metabolici, ambientali, immunitari e genetici. La maggior parte dei tumori sono “sporadici”, ovvero insorgono in donne senza una significativa storia familiare. Il 15-20% circa dei casi afferisce ai cosiddetti “tumori familiari”, quando all’anamnesi risulta almeno un altro componente affetto.

Il rischio di tumore mammario nelle donne nel corso della vita è di circa l’8-10%. Vi sono poi particolari etnie che presentano un fattore di predisposizione genetica ereditaria al tumore mammario (ad es. donne di etnia ebraica Ashkenazita). Negli anni ‘90 sono stati identificati due geni responsabili (quando mutati) della suscettibilità allo sviluppo di tumori mammari: il gene BRCA1 (BReast Cancer 1) ed il gene BRCA2 (BReast CAncer 2). Sono situati, rispettivamente, sul cromosoma 17 e sul cromosoma 13. Sono definiti oncosoppressori, cioè capaci di regolare la proliferazione cellulare e di riparare gli eventuali danni nella replicazione del DNA.

La presenza di una variante patogenetica, cioè in grado di alterare in maniera provata la funzionalità delle proteine BRCA1 o BRCA2, aumenta il rischio di sviluppare tumori. Le alterazioni di questi geni sono responsabili di circa il 25% dei casi di neoplasia ereditaria della mammella e di circa il 10% di quelli su base ereditaria dell’ovaio. È stato stimato che la prevalenza nella popolazione di varianti patogenetiche in questi geni sia di circa 1 su 400/500.

La modalità di trasmissione delle varianti nei geni BRCA, nelle generazioni successive, è mendeliana di tipo autosomico dominante. Un individuo portatore (cioè colui che presenta nel proprio DNA una variante), sia esso maschio o femmina, trasmetterà tale alterazione alla prole ad ogni gravidanza, con una probabilità pari al 50%, indipendentemente dal sesso.

Il 5-10% dei ca mammari vengono denominati “tumori ereditari”: tale definizione è in realtà impropria in quanto non si eredita la malattia, ma una predisposizione geneticamente determinata a svilupparla. La suscettibilità dipende dalla presenza di varianti nel DNA germinale, cioè presenti in tutte le cellule dell’individuo, che determinano un rischio molto superiore a quello della popolazione generale di ammalare di tumore mammario.

Il grado istologico (grading) definisce quanto una lesione sia ben differenziata (G1), moderatamente (G2) e scarsamente differenziata (G3). Costituisce pertanto un parametro fondamentale in ogni carcinoma mammario di nuova diagnosi

La stratificazione del rischio di tumore del seno attraverso i punteggi “poligenici” (PRS) è in alcuni casi generalizzabile a donne di diverse etnie, ma c’è ancora ampio spazio per migliorarne le performance. Un recente studio su “JAMA Network Open”, attraverso dati di circa 40.000 donne, ha valutato questi PRS in soggetti di diversa etnia, dimostrando la loro utilità ed efficacia nella valutazione del rischio di tumore mammario, in donne di origine europea.

I dati su altri gruppi etnici sono ancora limitati: comprendere la performance dei PRS in diverse popolazioni è di cruciale importanza, se vogliamo implementarne l’uso anche nella pratica clinica. Da questa esigenza nasce lo studio di coorte, basato sui dati del network Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE): riguarda 39.591 donne da 9 centri statunitensi per le quali erano disponibili cartelle cliniche elettroniche comprensive di dati genetici.

Sono stati utilizzati parametri per valutare la “generalizzabilità” di sette PRS, sviluppati partendo da popolazioni di origine sia europea che non europea. Nella popolazione di studio la maggior parte delle pazienti era proprio di origine europea (n=33.594), mentre quelle di origine africana e latina erano molto meno rappresentate (n=3.801 e n=2.196, rispettivamente).

Dopo opportuni aggiustamenti, è stata osservata un’associazione tra i PRS derivati da persone di origine europea, con il rischio di tumore del seno in donne di etnia europea (odds ratio [OR] più alto per l’aumento di 1-Deviazione Standard [DS]: 1.46). Associazioni sono state osservate anche in donne di origine latina (OR più alto: 1,31) e africana (OR: 1,19).

L’associazione abbastanza forte emersa per le donne latine, potrebbe essere legata al fatto che molte di loro hanno una componente etnica europea importante nel loro patrimonio genetico. E’ quanto affermato da Liu e colleghi, che sottolineano la necessità di maggiori dati sulle popolazioni con maggiore componente etnica africana, come per esempio le donne caraibiche.

In attesa di PRS ben disegnati e validati, per donne di origine non europea, gli attuali, basati su coorti europee, potrebbero essere adattati in contesti clinici per donne di etnia latina, ma non africana. I PRS possono portare ad una personalizzazione nella gestione del rischio e migliorare gli esiti. Servono però ulteriori studi per valutare i punti ancora oggetto di discussione e capire se e in quali contesti questi strumenti possono essere utilizzati.

BIBLIOWEB:

Liu C, Zeinomar N, et al. Generalizability of Polygenic Risk Scores for Breast Cancer Among Women With European, African, and Latinx Ancestry. JAMA Network Open. 2021. Doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.19084 https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2782669
Payal D. Shah. Polygenic Risk Scores for Breast Cancer—Can They Deliver on the Promise of Precision Medicine? JAMA Network Open 2021. Doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.19333 https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2782671
Raccomandazioni per l’implementazione del test BRCA predittivo e preventivo nei tumori della mammella, dell’ovaio, del pancreas e della prostata – AIOM 2021 (vedi allegato PDF)
Predisposizione genetica e geni BRCA1 e BRCA2 – Collegio Italiano dei Senologi – indicazioni per la miglior pratica clinica – 2019 (in PDF allegato)
Caratterizzazione anatomo-patologica dei tumori della mammella – Collegio Italiano dei Senologi – indicazioni per la miglior pratica clinica – 2021 (PDF)
Referto anatomopatologico: parametri fondamentali – Collegio Italiano dei Senologi – indicazioni per la miglior pratica clinica – 2020 (PDF)
La stadiazione ascellare: indicazioni e procedure. – Collegio Italiano dei Senologi – indicazioni per la miglior pratica clinica – 2021 (PDF)
Carcinoma mammario in gravidanza – Collegio Italiano dei Senologi – indicazioni per la miglior pratica clinica – 2021 (PDF)
Situazioni cliniche particolari carcinoma della mammella maschile – Collegio Italiano dei Senologi – indicazioni per la miglior pratica clinica -2021 (PDF)
La radioterapia nel carcinoma della mammella – Collegio Italiano dei Senologi – indicazioni per la miglior pratica clinica – 2021 (PDF)
HPV non solo Cervice https://newmicro.altervista.org/?p=8646
Test genetici – genomici: decreto e linee di indirizzo https://newmicro.altervista.org/?p=8537
Screening oncologici & indicatori https://newmicro.altervista.org/?p=7776
BRCA al maschile https://newmicro.altervista.org/?p=7688
Test BRCA “polivalente” https://newmicro.altervista.org/?p=7313
Virus Tumorali https://newmicro.altervista.org/?p=7033
Quattro passi negli Screening https://newmicro.altervista.org/?p=6502
Sei per cento e BRCA https://newmicro.altervista.org/?p=5234

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