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Individuati 4 nuovi fenotipi. Consentiranno un trattamento più mirato

Non si può risolvere un problema multifattoriale se non si cambia, in parte o in toto, l’organizzazione che lo ha gestito sino a quel momento. Un nuovo approccio alla sepsi, che propone la modifica del “modello” in uso, risulta quindi degno di particolare attenzione. La sepsi sappiamo che  è una sindrome eterogenea, con numerose varianti da considerare: riuscire a distinguerne i diversi fenotipi clinici, potrebbe permettere di offrire ai pazienti un trattamento più mirato e quindi migliorare la prognosi.

Oramai è di dominio pubblico (in ambito sanitario) il modello da adottare, basato sulla scelta dei criteri, cosiddetti Sepsis-3, proposti e pubblicati su JAMA nel 2016. A distanza di anni, sempre su JAMA esce un articolo di un team multidisciplinare di esperti, che ricorrendo a tecniche di machine learning e all’intelligenza artificiale (AI), ha caratterizzato quattro diversi fenotipi della sepsi, ognuno con proprie caratteristiche cliniche, laboratoristiche, implicazioni prognostiche e terapeutiche.

Rappresenta una risposta all’annoso quesito: all’arrivo in ospedale, è possibile individuare rapidamente i quadri clinici di sepsi correlati con bio-marcatori, di risposta ed esito clinico, rilevanti nel prevedere l’efficacia del trattamento?

Il nuovo articolo su JAMA, oltre alla risposta affermativa al quesito, propone una classificazione in quattro nuovi fenotipi della sepsi, indicati dalle lettere greche (alfa, beta, gamma e delta), che differiscono tra loro per dati demografici, valori di laboratorio, segni di disfunzione d’organo. Tali fenotipi correlano con alcuni bio-marcatori e con tassi di mortalità ed è verosimile che possano rappresentare un’utile guida al trattamento.

La base di dati (DataBase, DB) utilizzata è stata ottenuta da informazioni riguardanti ca 64.000 pazienti, distribuiti in tre coorti osservazionali. Da questo DB, gli autori hanno selezionato 20.189 soggetti che rientravano nei criteri cosiddetti Sepsis-3 (entro 6 ore dall’arrivo), in 12 ospedali della Pennsylvania. Successivamente, nelle simulazioni effettuate utilizzando i dati di tre studi clinici randomizzati su pazienti con sepsi (con un totale di 4.737 pazienti), è stato focalizzato uno studio di coorte prospettico, su pazienti con sepsi originata da una polmonite. Anche gli esiti dei trattamenti hanno mostrato una correlazione con la tipologia del fenotipo.

La considerazione che ha stimolato il lavoro degli autori (del Department of Critical Care Medicine, School of Medicine, University of Pittsburgh, Pennsylvania) è la constatazione che le attuali definizioni di “sepsi” sono troppo ampie e poco precise, per descrivere accuratamente le complesse interazioni clinico-biologiche che caratterizzano le condizioni di sepsi. L’approccio scelto, per definire meglio le tipologie, è quello dell’apprendimento non supervisionato ed in particolare dell’analisi dei cluster, un algoritmo del machine learning. Questo ha permesso di caratterizzare i quattro nuovi fenotipi.

Lo studio di Seymour e colleghi è sicuramente innovativo: non a caso è stato definito,  in un importante editoriale (W.A. Knaus, Public Health Sciences, University of Virginia, Charlottesville e R.D. Marks,  Patient Command Inc, McLean, Virginia), il “brave new world” del tentativo di mettere insieme dati del paziente, machine learning e intelligenza artificiale, per comprendere meglio problemi clinici seri e complessi. Sottolinea anche che la risposta definitiva alla domanda “questo approccio migliorerà gli esiti del paziente ?” resta ancora sconosciuta.

Nell’articolo, il fenotipo alfa è risultato essere quello a prognosi migliore e più diffuso (33%):  riguarda pazienti che richiedono la somministrazione di agenti vasopressori ai dosaggi più bassi. Il fenotipo beta (27%) comprende soggetti più anziani, con un maggior numero di patologie croniche e insufficienza renale. Il gamma presenta una risposta infiammatoria maggiore, con un maggior grado di distress polmonare.

Al fenotipo delta appartengono pazienti con disfunzione epatica di grado maggiore (aumento delle transaminasi e della bilirubinemia) e shock settico. Sono ipotesi e tachicardici, presentano una concentrazione inferiore di bicarbonati, un aumento significativo dei lattati e valori medi di troponina e creatininemia più elevati.

Anche per la Sepsi è arrivato il momento di una analisi “per sottoinsiemi”.

BIBLIOWEB:

Seymour CW, Kennedy JN, Wang S, et al. Derivation, Validation, and Potential Treatment Implications of Novel Clinical Phenotypes for Sepsis. JAMA. 2019;321(20):2003–2017. doi:10.1001/jama.2019.5791 https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2733996
Knaus WA, Marks RD. New Phenotypes for Sepsis: The Promise and Problem of Applying Machine Learning and Artificial Intelligence in Clinical Research. JAMA. 2019; 321(20):1981–1982. doi:10.1001/jama.2019.5794 https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2733994
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