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Dopo anni di monopolio assoluto di una sola molecola, la contemporanea disponibilità di ben 4 diversi anticoagulanti comparsi sul mercato nel volgere di poco tempo (Nuovi Anti Coagulanti, NAC- sinonimo NAO, Nuovi Anticoagulanti Orali) sta indubbiamente creando qualche imbarazzo di scelta alla pratica clinica.
Se ne occupa MedPage Today in un editoriale della settimana scorsa in cui, attraverso quesiti posti ad alcuni tra i più esperti ed impegnati clinici di prestigiose istituzioni statunitensi, si cerca di mettere a fuoco il tema.

Piccola cronologia:
La prima molecola comparsa sul mercato dopo oltre cinquant’anni, nel 2010, è stato il dabigatran (Pradaxa), lanciato con l’indicazione al trattamento preventivo dell’ictus nella fibrillazione atriale non valvolare.
Successivamente sono comparsi il rivaroxaban (Xarelto) e l’ apixaban (Eliquis), e infine, in questo mese di gennaio, l’ edoxaban (Savaysa).
Tutti e quattro i farmaci sono indicati per il trattamento della Trombosi venosa profonda, ma solo rivaroxaban e apixaban trovano indicazione nella prevenzione della patologia.
Come spesso succede, la disponibilità di nuove risorse terapeutiche apre interessanti prospettive ma nello stesso tempo genera problemi e dubbi precedentemente non rilevabili.
Come per il mitico “vaso di Pandora”, accettare acriticamente una proposta allettante potrebbe essere imprudente e fonte di guai.

Come orientarsi:
Anzitutto va detto che mancano studi puntuali di comparazione tra i nuovi farmaci, e l’unico confronto oggi disponibile è quello con l’azione del warfarin.
Il processo decisionale che porta all’adozione di una terapia con NAC parte dalla selezione dei pazienti candidati a questo trattamento, prosegue con la valutazione delle patologie intercorrenti e termina con le indispensabili considerazioni sulla “compliance” del paziente, cioè sulla sua capacità complessiva di aderire correttamente alle prescrizioni terapeutiche.
Attualmente la scelta è ristretta alle prime tre molecole presentate, in quanto l’introduzione dell’edoxaban è troppo recente per consentire la formulazione di raccomandazioni basate su un minimo di esperienza clinica.
Ma anche tra le prime tre, spesso la scelta è ulteriormente limitata in base alla familiarità che il clinico può avere con un farmaco piuttosto che un altro.
Un altro fattore importante da prendere in considerazione è lo schema posologico: una dose giornaliera (rivaroxaban e edoxaban) contro le due dosi al giorno di apixaban e dabigatran.
E se i NAC diventeranno nel prevedibile futuro il “gold standard” nella fibrillazione atriale non valvolare e nella trombosi venosa profonda, autorevoli cardiologi continuano a pensare che il warfarin resterà per molto tempo ancora una valida e ragionevole alternativa.
In termini di aderenza alla terapia, per esempio, la breve emivita dei NAC, unita alla mancanza di un regolare monitoraggio di laboratorio, può creare seri problemi a pazienti esposti al rischio di dimenticare di assumere il farmaco.
In questo caso il warfarin, con tutte le sue pecche, è ancora più sicuro.

I costi:
Il warfarin resta di gran lunga la scelta economicamente più vantaggiosa.
Le altre molecole costano tutte di più, con differenze tra loro non significative.
A puro titolo di esempio, negli USA, un trattamento anticoagulante di 30 giorni avrebbe I seguenti costi, acquistando prodotti nella stessa farmacia:
 $16 (€ 14.2) per warfarin generico – 2 o 5 mg una volta/di
 $383 (€339.2) per rivaroxaban – 20 mg una volta/di
 $400 (€354.2) per apixaban – 5 mg due volte/di
 $373 (€ 330.3) per dabigatran – 150 mg due volte/di
 Non ancora disponibile per – edoxaban 30 – 60 mg una volta/di
Se le differenze di prezzo dovessero lievitare, ovviamente questo sarebbe un fattore discriminante, è stato fatto notare.
La speranza è che la disponibilità di una concorrenza aiuti a tenere i prezzi bassi, data la sempre maggiore difficoltà a sostenere i costi dell’assistenza per i singoli e per le famiglie.
Un ulteriore problema, per ora peculiare al contesto USA, è quello della rimborsabilità basata sulle polizze assicurative.

La funzionalità renale:
Tutti e quattro i NAC sono eliminati soprattutto dal rene, il che crea qualche preoccupazione perché quasi sempre il paziente da coagulare ha un certo grado di insufficienza renale.
Ma ci sono delle differenze:
 Per il rivaroxaban è stato approvato uno schema di riduzione fino a 15 mg da assumere a cena in caso di insufficienza moderata/severa (clearance creatinina: 15 – 50 mL/min) mentre sotto i 15 mL/min scatta la controindicazione assoluta.
 Dabigatran può essere ridotto a 75 mg due volte/di per le gravi insufficienze renali (clearance creatinina: 15 – 30 mL/min).
 Per l’ apixaban è prevista una riduzione di dose solo nei pazienti ultraottantenni o sottopeso che siano in dialisi.
In discussione, per questi pazienti, non è l’efficacia terapeutica ma il rischio emorragico, molto peggiore.
Da questo punto di vista, edoxaban è stato fino ad oggi approvato solo per la profilassi della fibrillazione atriale non valvolare in pazienti nefropatici.
Ma, paradossalmente, una seria perplessità sul futuro utilizzo di edoxaban emerge dalla avvertenza contenuta nel bugiardino: il farmaco è poco efficace in pazienti in fibrillazione atriale con funzionalità renale conservata (clearance creatinina > 95 mL/min), si impone comunque la valutazione della clearance della creatinina prima di iniziare il trattamento con edoxaban, e ridurre la dose fino a 30 mg per le insufficienze da moderate a severe e per i pazienti sotto i 60 kg di peso oppure utilizzare uno degli inibitori della glicoproteina P, tranne l’amiodarone.
E’ evidente che questo tipo di limitazioni rischia di rendere meno attraente per il clinico l’impiego di un NAC.
Ecco perché l’apixaban sembra al momento la scelta preferita, ed è addirittura l’unica possibile per pazienti in emodialisi cronica, mentre dall’altro capo della scala si situa il dabigatran.
Un nuovo inibitore orale del fattore X attivato, il betrixaban, è attualmente in fase di valutazione e desta interesse in quanto, a parità di efficacia terapeutica, la sua via di eliminazione è il fegato.

Rischio emorragico:
La maggior parte dei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare ha comorbidità, e per coloro in terapia antipiastrinica per la prevenzione di cardiopatie ischemiche questo vuol dire preoccuparsi seriamente di un possibile rischio emorragico.
Spesso, nel caso di pazienti in doppia terapia antipiastrinica con aspirina e antagonista della P2Y2, per esempio, la scelta ricade ancora sul vecchio warfarin.
Una opzione controversa ma praticata è quella di iniziare il trattamento con aspirina, clopidogrel e warfarin e passare, dopo 6 – 12 mesi, ai NAC, ma è necessario accumulare esperienze ulteriori sulla appropriatezza di questo approccio.
Un’avvertenza importante, e non superflua, è quella di prestare la massima attenzione, come clinici, a non lasciarsi influenzare oltre il lecito dalla pressione del marketing industriale, piuttosto forte dati gli interessi economici non irrilevanti in gioco.

Esiste un antidoto per i NAC ?
Un ultimo aspetto (non il meno importante) è la percezione che attualmente manchi un antidoto per i NAC.
L’argomento preoccupa anche -comprensibilmente- i pazienti consapevoli che il “vecchio” warfanin può essere invece efficacemente neutralizzato.
In realtà, l’affermazione è parzialmente vera: se manca al momento una molecola singola, l’azione dei NAC può comunque essere efficacemente neutralizzata da infusioni di concentrato di complesso protrombinico.
In ogni caso è attesa tra breve la licenza d’uso per inibitori diretti dei NAC .
In conclusione, ci sono pochi dubbi che nel giro di non tanto tempo i NAC entreranno pienamente nella pratica clinica.
Oggi però è indispensabile che i professionisti approfondiscano sempre accuratamente le proprietà e il contesto di utilizzo di questi nuovi, potenti, farmaci salvavita prima di utilizzarli.

BIBLIOWEB

Approfondimenti dalla American Heart Association (http://my.americanheart.org):

• Oral Antithrombotic Agents for the Prevention of Stroke in Nonvalvular AF
• 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With AFib