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Cent’anni e non sentirli

Con 100 anni di storia, la metformina si rivela ancora un farmaco benefico, nella cura del diabete e di altre condizioni patologiche. Recentemente sono stati dimostrati diversi ruoli inaspettati. Le complesse modalità d’azione della molecola rimangono oggetto di discussione, con esiti tali da mantenere acceso il dibattito sul suo impiego in diverse patologie. Una revisione critica sulla metformina ha cercato di fare il punto, ordinando le prove sul suo ruolo di farmaco eclettico e utile per molte malattie.

La storia. Molecola sintetizzata nel 1922, da allora, senza alcuna interruzione, il numero di studi sulla molecola è aumentato progressivamente e sono addirittura raddoppiati negli ultimi dieci anni, passando dai mille nel 2010 a circa duemila nel 2021. La pubblicazione iniziale di reports, sulle sue capacità di abbassare la glicemia, aveva suscitato uno scarso interesse clinico, durato più di 50 anni. L’uso preferenziale venne inizialmente rivolto ad una biguanide, la fenformina, che però fu ritirata dal mercato nel 1978 a causa delle crescenti preoccupazioni per l’epatotossicità e l’acidosi lattica.

La pubblicazione dei risultati di un ampio studio prospettico Inglese (UKPDS) verso la fine degli anni 90’, ha coinciso con un cambio di atteggiamento dei medici nei suoi confronti. Questi dati dimostravano l’efficacia nel controllo glicemico dei pazienti con diabete di tipo 2: da quel momento il farmaco è diventato prima scelta nel DMT2, nonostante la successiva disponibilità di nuove molecole. La letteratura scientifica fa registrare un costante e progressivo aumento delle pubblicazioni centrate sull’impiego della metformina. La revisione di Triggel e coll. è di riferimento sulle possibili modalità d’impiego terapeutico.

Meccanismi d’azione. La molecola inibisce il complesso mitocondriale I, che porta all’attivazione di AMPK (adenosina 5′-monofosfato-proteina chinasi attivata). L’enzima rappresenta un regolatore chiave del metabolismo del glucosio, dei lipidi e dell’omeostasi energetica. La metformina svolge un ruolo importante anche attraverso l’inibizione del recettore dell’insulina e del suo fattore di crescita (IGF), modulando l’intera omeostasi metabolica.

Alcuni ricercatori, utilizzando una strategia in grado di mappare le funzioni geniche e le vie target dei farmaci, hanno scoperto che la metformina può modificare le proteine ​responsabili del metabolismo cellulare energetico, agendo sui processi di invecchiamento e sul cancro. L’emivita plasmatica della metformina è di circa 4 h, con una biodisponibilità ridotta, stimata del 50% a causa della dell’assorbimento limitato dalla saturazione dei trasportatori intestinali, con risultante riduzione a dosi elevate.

La posologia abituale è compresa tra 250 e 2550 mg/die, con livelli plasmatici compresi tra 5 e 20 μM/mL. Nel range di dose tipico, una notevole quantità di metformina rimane nel tratto gastrointestinale ed una componente degli effetti benefici viene mediata da meccanismi intestinali. Allo stesso tempo la metformina, nell’intestino, interferisce con l’assorbimento della vitamina B12.

L’uso è associato ad un basso rischio di acidosi lattica, ridotto al minimo se si evita il farmaco in pazienti con malattie epatiche o con grave riduzione della funzionalità renale. Gli effetti collaterali più comuni sono gastrointestinali, correlati alla dose (nausea, vomito, gonfiore e diarrea) e con problemi minimi di compliance, stimabili solo nel 5% dei pazienti. Quando viene utilizzata per trattare il DMT2, gli effetti benefici sono stati attribuiti principalmente alle sue azioni sensibilizzanti all’insulina, che migliorano la disponibilità del glucosio nei muscoli striati e nel tessuto adiposo, riducendo l’iperglicemia e di conseguenza lo stress ossidativo in tessuti critici, come l’endotelio.

I benefici cardiovascolari (CV) derivano dai suoi effetti su più siti. A livello gastrointestinale prima dell’assorbimento, aumenta il rilascio del peptide 1 glucagone-like (GLP-1). La metformina ha anche effetto sul microbiota intestinale, modulando l’attività del co-trasportatore sodio-glucosio (SGLT-1). Le azioni protettive dirette sull’endotelio, combinate con i suoi effetti sul metabolismo cellulare, determinano una riduzione dei ROS (reactive-oxygen-species) ed una diminuzione della infiammazione vascolare.

Le malattie cardiovascolari hanno cause variabili e comprendono fumo, diabete, obesità, iperlipemia e ipertensione. Il diabete, sia di tipo 1 sia di tipo 2, si trova spesso in comorbilità molteplici. La metformina ha effetti benefici sulla funzione vascolare. Gli studi prospettici progettati per definirne l’efficacia protettiva, indipendentemente dalle sue azioni anti-iperglicemizzanti, non hanno sempre fornito risultati positivi.

PCOS. La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è una comune malattia endocrina multi-sistemica, caratterizzata da anomalie riproduttive e metaboliche. Le caratteristiche endocrine includono l’iperandrogenismo e l’alterata ovulazione e morfologia dell’ovaio policistico. La PCOS è associata all’insulino-resistenza e all’obesità nel 40-80% dei soggetti, aumentando il rischio di sviluppo di DMT2. Gli approcci al trattamento includono la perdita di peso attraverso l’intervento sullo stile di vita, la contraccezione orale e la somministrazione di agenti insulino-sensibilizzanti, inclusa la metformina. Oltre alla perdita di peso e alle azioni metaboliche sistemiche, è stato suggerito un effetto diretto sull’ovaio.

Tumori. Il meccanismo principale con cui la metformina fornisce protezione contro lo sviluppo di alcuni tumori, probabilmente deriva dagli effetti di controllo dell’iperglicemia. Esistono alcuni dati clinici che supportano l’ipotesi di una sua azione antiproliferativa attraverso l’inibizione di mTOR (mammalian target of rapamycin), con conseguente interferenza sulla sintesi proteica e soppressione della crescita e della proliferazione cellulare. Attualmente i risultati disponibili non supportano però il ruolo della metformina come agente chemio-preventivo. E’ possibile che dai risultati di diverse ricerche in corso si riesca, in futuro, a discriminare se la metformina abbia effetti antitumorali unici o se, come per altri farmaci antidiabetici, riduca in modo variabile il rischio attraverso l’omeostasi glicidica e la riduzione dell’insulino-resistenza.

Alcuni lavori dimostrano che il farmaco riduce il rischio di cancro nei pazienti con DMT2, con un odds ratio “not adjusted” di 0,79 (da 0,67 a 0,93), anche se non sono disponibili i dati sui singoli tumori. Diverse revisioni sistematiche e metanalisi hanno evidenziato una riduzione del rischio di mortalità e sviluppo di neoplasia in un intervallo compreso dal 14 al >30%. L’uso di metformina non è stato associato però ad un beneficio significativo, in particolare per i tumori del colon, della mammella e della prostata. In alcuni casi, le associazioni riportate erano sia positive che negative, come nel cancro della prostata, dove un trattamento con metformina (effettuato a distanza di un anno) era stato associato ad un rischio aumentato di neoplasia. Al contrario l’esposizione al farmaco nei 2-7 anni precedenti era stato associato significativamente ad un rischio ridotto.

Nel tumore del seno non si osserva alcun beneficio in termini di sopravvivenza “libera da malattia” invasiva. Non sembra pertanto opportuno aggiungere il farmaco al trattamento standard, nelle donne non diabetiche con neoplasia in stadio iniziale. Sono questi, in estrema sintesi, i risultati di uno studio recentemente pubblicato su JAMA, frutto di una collaborazione internazionale guidata dal Canadian Cancer Trials Groups (CCTG), sotto l’egida del Breast International Group (BIG).

Anti Aging. I meccanismi con cui la metformina influenza il processo di invecchiamento dipendono solo in parte dalla regolazione del metabolismo del glucosio. Inibendo il “complesso mitocondriale I”, riduce la produzione endogena di ROS e successivamente diminuisce il danno al DNA. Diminuisce così il danno neuronale e migliora la privazione di ossigeno/glucosio, aumentando la sopravvivenza neuronale e le funzioni neuro-protettive. Può quindi prolungare la durata della salute e della vita, suggerendo come questo farmaco soddisfi i criteri di un agente anti-aging. La variabilità degli effetti consigliano precauzione nel raccomandarne l’uso come farmaco antietà. In pazienti diabetici si associa ad un rischio più basso di malattie neurodegenerative e gli effetti neuroprotettivi si osservavano nel caso di un uso prolungato del farmaco.

Infezioni. I vantaggi dell’uso della metformina nel trattamento di infezioni da batteri e virus, incluso il COVID-19, sono molto probabilmente secondari ai suoi benefici come farmaco anti-iperglicemico. Nelle infezioni, grazie al miglioramento della regolazione del glucosio, la metformina protegge la funzione endoteliale e riduce la trombo-infiammazione, favorendo la risposta immunitaria.

I vantaggi dell’uso della metformina includono una storia di 60 anni di utilizzo, il suo profilo di sicurezza ed il fatto che è relativamente poco costosa, rispetto ai nuovi farmaci antidiabetici disponibili, come gli agonisti del recettore del GLP-1 e gli inibitori del SGLT-2, dimostrando benefici cardiovascolari, sebbene non sia chiaro se la metformina sia superiore ai nuovi agenti.

Nel considerare i contesti in cui la metformina può essere proposta, l’evidenza è chiaramente favorevole nel trattamento della PCOS, ma non nel trattamento del DTM1 e probabilmente avvantaggia solo quei pazienti che richiedono dosi elevate di insulina. Nonostante una letteratura molto ampia, con dati da studi preclinici e clinici, il ruolo della metformina come agente chemio-preventivo e/o terapeutico del cancro rimane altamente controverso. Se si considerano i suoi benefici come farmaco anti-iperglicemico e insulino-sensibilizzante, appaiono comprovate le azioni vaso-protettive, con verosimile protezione contro le malattie legate all’invecchiamento. L’efficacia rispetto all’esercizio fisico è però minore, potendo inibire alcuni benefici indotti dall’esercizio stesso.

La diminuzione della sua efficacia terapeutica con l’aumentare dell’età, raccomanda quindi “cautela” nell’eccessiva promozione del suo uso in pazienti NoN affetti da DTM2!

BIBLIOWEB:

Triggle CR et al. Metformin: Is it a drug for all reasons and diseases? Metabolism 2022;133:155223 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35640743/
Werner EA ,  Bell J CCXIV.— The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyanodiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively J Chem Soc Trans 1922;121:1790-1794 https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/1922/ct/ct9222101790
Group UKPDS  Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) The Lancet 1998;352 (9131): 854-865 https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2898%2907037-8/fulltext
Group UKPDS Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) The Lancet 1998;352(9131) 837-853 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9742976/
Stynen B et al. Changes of cell biochemical states are revealed in protein homomeric complex dynamics Cell 2018;175:1418–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30454649/
McCreight LJ et al Metformin and the gastrointestinal tract Diabetologia 2016;59 (3):426-435 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26780750/
Rena G et al.  Repurposing metformin for cardiovascular disease Circulation 2018;137 (5):422-424 https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.031735
Gwinn DM et al. AMPK phosphorylation of raptor mediates a metabolic checkpoint. Mol Cell 2008;30:214–26 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18439900/
Evans JM et al  Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 2005; 330 (7503):1304-1305 https://www.bmj.com/content/330/7503/1304
De Censi A et al. Metformin and cancer risk in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis  Cancer Prev Res 20101; 3 (11):1451-1461 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20947488/
Freedman LS et al Metformin treatment among men with diabetes and the risk of prostate cancer: a population-based historical cohort study Am J Epidemiol 2022;191 (4):626-635 https://europepmc.org/article/med/34893792
Algire C  et al.. Metformin reduces endogenous reactive oxygen species and associated DNA damage Cancer Prev Res 2012;5:536–43. https://aacrjournals.org/cancerpreventionresearch/article/5/4/536/50116/Metformin-Reduces-Endogenous-Reactive-Oxygen
Valencia WM et al Metformin and ageing: improving ageing outcomes beyond glycaemic control. Diabetologia 2017; 60:1630–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28770328/
Campbell JM et al  Metformin reduces all-cause mortality and diseases of ageing independent of its effect on diabetes control: a systematic review and meta-analysis Ageing Res Rev 2017;40:31-44 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28802803/
Venu VKP et al Metformin prevents hyperglycemia-associated, oxidative stress-induced vascular endothelial dysfunction: essential role for the orphan nuclear receptor human nuclear receptor 4A1 (Nur77) Mol Pharmacol 2021;100 (5):428-455 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34452975/
Bramante C et al Randomized Trial of Metformin, Ivermectin, and Fluvoxamine for Covid-19 N Engl J Med 2022; 387:599-610 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2201662
Tuomilehto J et al Prevention of Type 2 Diabetes Mellitus by Changes in Lifestyle Among Subjects With Impaired Glucose Tolerance N Engl J Med 2001;344(18):1343-1350 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejm200105033441801
Goodwin PJ, Chen BE, et al. Effect of Metformin vs Placebo on Invasive Disease–Free Survival in Patients With Breast Cancer. The MA.32 Randomized Clinical Trial. JAMA 2022. Doi: 10.1001/jama.2022.6147 https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2792615
Zhang Y, Zhang Y et al. Metformin and the risk of neurodegenerative diseases in patients with diabetes: A meta-analysis of population-based cohort studies. Diabetic Medicine 2022. Doi: 10.1111/dme.14821. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35213749/
Polipillola nel rischio cardiovascolare http://newmicro.altervista.org/?p=9418
Dieta e Diabete tipo 2 https://newmicro.altervista.org/?p=9284
Diabete, AIFA Nota 100 e geni https://newmicro.altervista.org/?p=9100
Dopo la metformina SGLT2 https://newmicro.altervista.org/?p=8938
Dopo la metformina GLP1 https://newmicro.altervista.org/?p=8901
Diabete di Cuore https://newmicro.altervista.org/?p=7736
Al centro della terapia https://newmicro.altervista.org/?p=5112