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CCA e HCC Svelati alcuni meccanismi immunitari

ILcolangiocarcinoma (CCA) è il secondo tumore epatico primitivo più comune, caratterizzato da una prognosi infausta e da resistenza ai chemioterapici. Il progressivo aumento dell’incidenza e della mortalità di CCA, registrato a livello mondiale negli ultimi due decenni e la necessità di chiarire vari aspetti della gestione clinica, hanno indotto l’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) a commissionare la stesura di linee guida dedicate, in collaborazione con un gruppo di società scientifiche italiane, interessate all’argomento.

Queste LG sono state formulate secondo le indicazioni dell’Istituto Superiore di Sanità e sviluppate seguendo il metodo GRADE e le relative innovazioni. Comprendono 28 Key-questions. Le relative raccomandazioni affrontano gli argomenti “critici” e gli snodi decisionali più importanti nella gestione del CCA: classificazione, fattori di rischio, presentazione clinica e stadiazione.

Le Linee Guida rispondono alla necessità di fornire un’assistenza adeguata a soggetti adulti, affetti da colangiocarcinoma o a rischio di svilupparlo. I destinatari sono tutti i professionisti che, in ambito sanitario, si occupano di pazienti affetti da colangiocarcinoma e, comunque, tutti coloro che sono coinvolti o hanno interesse nella comprensione e gestione della patologia.

Nella stesura, oltre ad esperti del settore, sono stati coinvolti i pazienti (tramite proprie associazioni), per valutare la comprensibilità e l’apprezzamento della LG. Si è cercato di garantire il coinvolgimento di tutti i portatori di interesse nella gestione della patologia in oggetto, ponendo attenzione alle caratteristiche differenziali del carcinoma epatocellulare.

Per l’HCC, un gruppo di ricercatori statunitensi, guidato da Josep Llovet del Tish Cancer Institute (dell’Ospedale “Mount Sinai” di New York), ha proposto una revisione della classificazione immunogenica del carcinoma epatocellulare, al fine di aiutare i clinici nella valutazione dei risultati associati all’immunoterapia. Lo studio sottolinea nuovi meccanismi di risposta del sistema immunitario. La ricerca è stata pubblicata su Gut.

L’avvento degli “inibitori dei checkpoint” ha trasformato l’immuno-oncologia e ha rivoluzionato la gestione del cancro. Nel HCC, tuttavia, solo un paziente su cinque ha una risposta duratura. Un recente studio ha evidenziato differenze significative negli esiti clinici, con un beneficio maggiore nel HCC correlato a virus, rispetto a quello non virale.

Attraverso un approccio genomico, i ricercatori americani hanno perfezionato la definizione della classe “inflamed”, che comprende circa il 37% dei pazienti con Carcinoma epatocellulare (HCC) e si divide in una sottoclasse immunitaria di cui fa parte circa il 22% dei pazienti e una nuova sottoclasse, cosiddetta “simil-immunitaria”, che comprende il 15% dei pazienti, caratterizzata sia da un elevato “signaling” dell’interferone sia da attività citolitica dovuta a citochine immuno-effettrici modulate da un ampio “repertorio” di cellule T.

Secondo gli studiosi, una serie di venti geni è in grado di catturare circa il 90% del HCC della classe ‘inflamed’, quella che risponde all’immunoterapia e che può essere utilizzata come biomarker diretto della risposta.

Il tumore ‘non-inflamed’, invece, costituirebbe circa il 63% dei casi e avrebbe caratteristiche immunitarie significativamente diverse, distinguendosi in due classi, sulla base dei meccanismi che eludono la sorveglianza immunitaria dell’organismo, identificando come classe intermedia quella arricchita da mutazioni TP53 e perdite cromosomiche che coinvolgono geni immuno-correlati. Il gruppo che “elude” la risposta immunitaria è invece caratterizzata da mutazioni CTNNB1 e dalla  sovraespressione di PTK2.

Llovet e colleghi hanno proposto un algoritmo diagnostico per aiutare a comprendere questa classificazione con l’intento di migliorare il potenziale predittivo della classe “inflamed”, nelle coorti di HCC trattate con immunoterapia.

Nel nostro paese uno studio di Humanitas, pubblicato sul Journal of Hepatology, apre la strada alla comprensione dei meccanismi immunitari implicati nella prognosi dei pazienti con colangiocarcinoma (CCA). Lo studio, sostenuto da un grant AIRC della Fondazione Humanitas per la Ricerca, è stato possibile grazie alla collaborazione con l’Unità di Chirurgia Epatobiliare dell’IRCCS Humanitas, diretta da Guido Torzilli.

Il lavoro italiano ha chiarito la tipologia cellulare all’interno della massa tumorale ed i meccanismi regolatori della risposta immunitaria nel CCA intraepatico, evidenziando le possibili modifiche positive apportate dalla terapia oncologica medica.

il Laboratorio di Immunologia Traslazionale (Enrico Lugli) e quello di Immunopatologia Epatobiliare (Ana Lleo De Nalda) dell’Irccs Humanitas, usando tecnologie per analizzare ogni singola cellula all’interno del tumore, sono riusciti a caratterizzare l’infiltrato tumorale in campioni di fegato di 25 pazienti sottoposti a intervento di resezione epatica, confrontandoli con tessuti di controllo prelevati da porzioni sane del fegato.

Nello studio è stato osservato che alcune cellule del sistema immunitario, tra cui le cellule CD4-T-regolatorie, in genere coinvolte nella prevenzione di una risposta infiammatoria eccessiva, vengono reclutate dal tumore, bloccando così la difesa immunitaria. Il microambiente tumorale rende queste cellule iperattive: stimolate continuamente a rispondere all’infiammazione, le CD4+ generano uno ‘stato di tolleranza’ che il tumore sfrutta “…inibendo in toto la risposta antitumorale del sistema immunitario”.

Una proteina (MEOX1) si comporta come fattore di trascrizione ed è associata ad una prognosi peggiore e ad una mortalità più alta, nei pazienti in cui è espressa ad alti livelli, perché regola l’espressione di decine di geni coinvolti nel mantenimento dell’identità cellulare nei tumori.

Visto il ruolo delle cellule T nella soppressione della risposta immunitaria verso il colangiocarcinoma intraepatico, l’ipotesi formulata dai ricercatori è che sarà possibile proporre terapie combinate, utilizzando immunoterapia o chemioterapia, in combinazione con una deplezione (inibizione) delle cellule CD4 T regolatorie.

Dati promettenti sull’efficacia della terapia associativa sono stati confermati in uno studio internazionale randomizzato di fase III.

BIBLIOWEB:

AISF, IT-IHPBA, AIOM, AMMF- UK, SIC CholangiocarcinomaWorking Group, SIGE, SIRM, SITO. Colangiocarcinoma Intraepatico e Perilare. Linee guida per la pratica clinica – Sistema Nazionale Linee Guida SNLG, 22 febbraio 2022 (in PDF allegato)
C Montironi, F Castet, P K Haber, et al.- Inflamed and non-inflamed classes of HCC: a revised immunogenomic classification,  2022 Feb 23; doi: 10.1136/gutjnl-2021-325918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35197323/
G Alvisi, A Termanini, C Soldani, et al. Multimodal single-cell profiling of intrahepatic cholangiocarcinoma defines hyperactivated Tregs as a potential therapeutic target – J Hepatol. 2022 Nov;77(5):1359-1372. Epub 2022 Jun 20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35738508/
Sequenziamento oncologico https://newmicro.altervista.org/?p=9547
Reti Oncologiche Regionali https://newmicro.altervista.org/?p=8434
Malattie oncologiche. Diritti e tutele https://newmicro.altervista.org/?p=8069
Young HCV https://newmicro.altervista.org/?p=7243
Virus tumorali https://newmicro.altervista.org/?p=7033

 Colangiocarcinoma Intraepatico e Perilare. Linee guida per la pratica clinica - Sistema Nazionale Linee Guida – SNLG, 22/02/2022 (PDF)

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