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Polipillola nel rischio cardiovascolare

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Polipillola nel rischio cardiovascolare
(Last Updated On: 22 settembre 2022)

Con e senza aspirina, il dilemma nella prevenzione 

Laidea di polipillola, una combinazione a dose fissa di farmaci generici economici in una singola compressa, è forse il più controverso aspetto della prevenzione primaria. Sul tema si discute anche nel “Global Patient Safety Action Plan 2021–2030”, del OMS, nell’ambito del progetto medicina senza danno. Una nuova analisi patient-level, di tre grandi studi randomizzati, sembra però dare forza all’idea di un suo uso sulla popolazione generale, almeno per gli anziani con fattori di rischio cardiovascolare.

La metanalisi ha coinvolto più di 18.000 partecipanti (18.162), una numerosità sufficiente a valutare se l’aggiunta di aspirina a un mix di almeno due farmaci per l’ipertensione e di una statina faccia la differenza sui risultati clinici degli studi TIPS-3, HOPE-3 e PoliIran. Nei tre lavori si è confrontata la terapia combinata a dose fissa con un placebo o con le cure standard, per la prevenzione primaria o secondaria. Sono state incluse solo le coorti trattate per la prevenzione primaria.

La media di età era di 63 anni, il 49,8% donne, il 23,4% affetto da diabete ed il 63,4% presentava una storia di ipertensione. La pressione sanguigna sistolica media era di 137,7 mm/Hg ed il colesterolo LDL era di 121,7 mg/dL. Il rischio CV medio stimato a 10 anni era del 17,7%, secondo i criteri di Framingham, suggerendo che si trattava di una popolazione a rischio intermedio.

Insieme, questi tre studi suggeriscono un calo del rischio altamente significativo del 38%, per l’endpoint primario (un indice composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico (IM), ictus o rivascolarizzazione arteriosa) nei partecipanti a cui viene somministrato un regime a dose fissa, con un number-needed-to-treat (NNT) di 52.

“Gli effetti maggiori sono stati ottenuti con strategie di combinazione a dose fissa che includevano l’aspirina, con un calo del 47% nell’endpoint primario e un NNT di 37”, ha affermato Philip Joseph, del Population Health Research Institute di Hamilton, Canada, nel presentare lo studio durante il congresso della Società Europea di Cardiologia (ESC), del 2021.

Anche la riduzione del rischio per le singole parti dell’endpoint composito sono significative, grazie alla terapia combinata e sono diminuite ulteriormente quando l’aspirina è stata inclusa nel mix, suggerendo che “l’aspirina è una componente importante di queste strategie di combinazione a dose fissa, se l’obiettivo è ridurre al massimo il rischio di malattie cardiovascolari”.

Il colesterolo LDL è diminuito in media di 22,6 mg/dL, nel gruppo con terapia a dose fissa rispetto ai controlli, dopo una media di 2,1 anni. La pressione sistolica media è diminuita sia nel gruppo con terapia attiva, che in quello di controllo, durante un totale di 5 anni di follow-up, ma in media era di 4,7 mm/Hg inferiore nel gruppo con terapia a dose fissa. Le differenze per entrambi i marcatori erano significative (P < 0.001).

Nonostante “modeste differenze di pressione sanguigna e LDL tra i gruppi randomizzati, il trattamento combinato a dose fissa ha sostanzialmente ridotto gli eventi CV fatali e non fatali”. C’è stata inoltre una tendenza ad una maggiore riduzione del rischio nell’endpoint primario, con l’aumento dell’età avanzata per il gruppo trattato con la combinazione a dose fissa rispetto ai controlli e un trend di beneficio nel gruppo di età 61-66 e più di 66 anni (ma l’interazione tra età ed effetto del trattamento non è statisticamente significativa).

Tale interazione ha raggiunto la significatività in un’analisi limitata alla terapia combinata a dose fissa, contenente aspirina rispetto ai controlli. Nessun beneficio significativo per l’intervento è stato osservato tra i partecipanti di età pari o inferiore a 57 anni, ma la riduzione del rischio ha raggiunto il 45% per il gruppo di età 58-63 ed il 58% per i gruppi di età superiore a 63. Le vertigini erano più comuni con la terapia combinata a dose fissa (11,7% rispetto, al 9,2% per i controlli). Dolore muscolare e dispepsia sono stati osservati nel 7,8% e nel 34,4% dei soggetti, rispettivamente, senza differenze significative riguardanti l’assegnazione del gruppo. Non ci sono state differenze significative nel tasso di ictus emorragico (0,2% per la terapia combinata a dose fissa vs 0,3% per i controlli), sanguinamento gastrointestinale (0,4% vs 0,2%, rispettivamente) o sanguinamento fatale (meno dello 0,1% vs 0,1%).

La terapia farmacologica combinata a dose fissa ha prodotto anche un significativo beneficio dell’endpoint primario, quando l’aspirina non è stata inclusa, ha osservato Joseph nello studio pubblicato su Lancet. Inoltre l’aspirina non risulta associata a sanguinamenti significativamente più importanti. L’effetto avverso più comune nella strategia a dose fissa sono risultate essere le vertigini.

Tali regimi sono “ampiamente applicabili e a basso costo, hanno dimostrato di ridurre le malattie cardiovascolari nella popolazione e, poiché gli studi hanno avuto luogo in paesi ad alto, medio e basso reddito, sono applicabili a livello globale”. “Pertanto, una strategia di trattamento combinato a dose fissa, con componenti separati o in combinazione come polipillola, può essere una strategia chiave per aiutare a raggiungere gli obiettivi di sviluppo sostenibile delle Nazioni Unite riguardo alla riduzione di un terzo, entro il 2030, della mortalità prematura da malattie non trasmissibili”.

La conclusione del Dr. Philip Joseph sul ruolo dell’aspirina nell’aumentare l’efficacia della terapia combinata, a dose fissa, “è tratta dal fatto che il tasso di rischio è un po’ più basso quando si confrontano gli studi con aspirina e senza”. L’approccio, in prospettiva, prevede “una metanalisi di studi randomizzati con polipillola più o meno aspirina”.

C’è chi dissente. Il lavoro pubblicato su The Lancet “dimostra che la polipillola è migliore del placebo nel ridurre gli eventi cardiovascolari, ma è molto meno convincente nelle sue affermazioni sull’aspirina, cui si riferisce anche nel titolo”, commenta John J. Mc Neil, della Monash University di Melbourne, Australia. È difficile capire come “…uno studio con un design così fragile possa supportare l’affermazione che l’aspirina sia una componente importante nella prevenzione primaria e davvero sicura”.

“Per fornire consigli su un argomento così controverso ci vuole una ricerca con un disegno potente che includa un confronto randomizzato di polipillola più aspirina vs polipillola meno aspirina”. Ciò è particolarmente vero data la recente pubblicazione di tre ampi studi (ASPREE) randomizzati e controllati sull’aspirina, nell’ambito della prevenzione primaria. Questo studio, che non ha mostrato alcun vantaggio preventivo primario per l’aspirina ma, al contrario, un aumento del rischio di sanguinamento maggiore, è ampiamente coerente con altri due studi importanti, ARRIVE e ASCEND.

La metanalisi suggerisce comunque che i risultati “sono più applicabili alle popolazioni a rischio di malattia cardiovascolare intermedio o maggiore” e indicano “un’ampia applicabilità di una strategia di trattamento combinata a dose fissa, attraverso una gamma di profili di fattori di rischio cardio-metabolico, piuttosto che in uno specifico gruppo a rischio”. I risultati supportano anche prove precedenti, di altri autori, secondo le quali “le strategie di trattamento combinato a dose fissa potrebbero essere di particolare beneficio nelle popolazioni più anziane”.

Lo studio SECURE, Finanziato dall’Unione Europea nell’ambito del programma Horizon 2020, ha arruolato 2.499 pazienti che sono stati randomizzati per ricevere una polipillola contenente aspirina (100 mg), ramipril (2.5, 5 o 10 mg) e atorvastatina (20 o 40 mg) o trattamenti standard raccomandati dalle linee guida della Società Europea di Cardiologia. L’esito composito comprendeva la mortalità cardiovascolare, l’infarto del miocardio di tipo 1 non fatale, l’ictus ischemico e la rivascolarizzazione in urgenza. Il follow-up mediano è stato di 36 mesi.

In estrema sintesi il messaggio che emerge dai risultati dello studio SECURE, pubblicati sul New England Journal of Medicine, è che, semplificando la vita al paziente, la prevenzione secondaria funziona meglio. Un preparato contenente tre principi attivi si è infatti rivelata superiore alle cure standard, nella prevenzione degli eventi cardiovascolari, in soggetti che avevano avuto un infarto del miocardio nei sei mesi precedenti.

La polipillola potrebbe rappresentare una scelta ottimale, specialmente nel caso dei pazienti anziani, in cui la polifarmacia è una realtà frequente, ma complessa e non priva di difficoltà oggettive. Con una tale strategia, nella prevenzione cardiovascolare la semplicità si traduce in superiore efficacia clinica!

BIBLIOWEB:

Joseph P. et al. Fixed-dose combination therapies with and without aspirin for primary prevention of cardiovascular disease: an individual participant data meta-analysis. Lancet. Published online August 29, 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01827-4
The cardiology knowledge hub – European Society of Cardiology Congress 2021, Late Breaking Science in Prevention. Presented August 29, 2021. https://esc365.escardio.org/home?gclid=Cj0KCQjwguGYBhDRARIsAHgRm4-vVSgsIVX9KMVtSfQ1dTYbfk3KKUU3GPtaS5wucppKnMkR_-7pFt4aAl8pEALw_wcB
Castellano JM, Pocock SJ, et al. Polypill strategy in secondary cardiovascular prevention. N Engl J Med. 2022 Aug 26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36018037/
Giornata Mondiale Sicurezza dei pazienti https://newmicro.altervista.org/?p=9396
Dieta e Diabete tipo 2 https://newmicro.altervista.org/?p=9284
Diabete, AIFA Nota 100 e geni https://newmicro.altervista.org/?p=9100
Dopo la metformina SGLT2 https://newmicro.altervista.org/?p=8938
Dopo la metformina GLP1 https://newmicro.altervista.org/?p=8901
Diabete di Cuore https://newmicro.altervista.org/?p=7736
Al centro della terapia https://newmicro.altervista.org/?p=5112
Il cuore in provetta https://newmicro.altervista.org/?p=4135
Troponina repetita juvant https://newmicro.altervista.org/?p=1225 

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Roberto Testa

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