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Dopo la metformina SGLT2

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Dopo la metformina SGLT2

La personalizzazione nei pazienti nefro e/o cardiopatici

Calare la cura sul singolo caso è l’obiettivo che ci dobbiamo prefiggere nella cura delle patologie croniche. La natura progressiva del diabete di tipo 2 (T2D) richiede che i professionisti valutino periodicamente i pazienti e intensifichino il trattamento ipoglicemizzante, nel caso gli obiettivi glicemici non vengano raggiunti. 

Le linee guida, al di là di un approccio universale, sono orientate a definire di obiettivi centrati sul paziente, consentendo flessibilità nella scelta di un farmaco di seconda/terza linea, in considerazione dal crescente numero di agenti ipoglicemizzanti approvati dalla Food and Drug Administration statunitense. Un’acuta gestione personalizzata nel T2D è diventata una sfida per gli operatori sanitari, nella pratica quotidiana. 

Tra le classi di farmaci ipoglicemizzanti di nuova generazione, gli inibitori del co-trasportatore sodio – glucosio 2 (SGLT2), che migliorano l’escrezione urinaria di glucosio per ridurre l’iperglicemia, hanno fatto un ingresso importante nell’armamentario del trattamento del T2D. La loro modalità d’azione “unica”, insulino-indipendente ed il loro profilo favorevole per “efficacia e ridotti eventi avversi e i notevoli benefici sull’esito cardiovascolare-renale, nei pazienti TD2 (con rischio da moderato ad alto), ha portato ad aggiornamenti delle linee guida e delle monografie dei prodotti”. 

L’incidenza e la prevalenza di tali co-patologie sono in continuo aumento nei paesi industrializzati. Ben nota e dimostrata è la relazione esistente tra diabete mellito e cardiopatia ischemica, meno l’associazione tra DT2 e scompenso cardiaco. Il diabete mellito non solo rappresenta uno dei markers prognostici importanti per scompenso cardiaco, ma è considerato anche un fattore di rischio indipendente per le forme sistolica e diastolica. 

Il maggior rischio è associato a patologie cardiovascolari come scarso controllo glicemico, lunga storia di diabete, trattamento insulinico e sviluppo di complicanze micro-vascolari. Sebbene il controllo di tali fattori di rischio sia in grado di ridurre le complicanze ischemiche, il rischio di insufficienza cardiaca rimane comunque elevato. Negli ultimi anni, si è assistito ad una esplosione di nuove classi di farmaci antidiabetici, con meccanismi di azione molto diversi tra loro, che hanno dimostrato di ridurre non solo la glicemia ma anche le gravi complicanze cardiovascolari e renali correlate. 

In particolare, una nuova classe farmacologica, le Gliflozine (inibitori del co-trasportatore SGLT2), ha dimostrato di minimizzare la progressione della nefropatia diabetica verso il grado più avanzato di insufficienza renale e, nello stesso tempo, di ridurre in maniera significativa il rischio di morte cardiovascolare e di ospedalizzazione nei pazienti affetti da scompenso. 

I co-trasportatori sodio-glucosio sono proteine che si trovano principalmente nel rene e svolgono un ruolo importante nell’omeostasi del glucosio. Ne conosciamo due tipi: SGLT1, che si trova principalmente nell’intestino tenue ma anche nel tubulo contorto distale e SGLT2, localizzato nel tubulo contorto prossimale. Il co-trasportatore SGLT2 è responsabile del riassorbimento del 90% del glucosio e l’SGLT1 del restante 10%. 

Gli inibitori SGLT2 sono farmaci che agiscono inibendo il co-trasportatore sodio-glucosio e quindi riducono la soglia plasmatica renale per il glucosio, inducendo glicosuria e conseguente riduzione della glicemia. Gli inibitori che sono stati approvati per il trattamento del DT2 sono Canagliflozin, Dapagliflozin e Empagliflozin, che negli studi clinici hanno mostrato di ridurre significativamente gli eventi nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare. L’editoriale pubblicato su “Circulation” ripercorre in maniera precisa e sintetica la “Serendipity Story”(film romantico del 2001) degli inibitori di SGLT2. 

EMPAREG. CV outcome è stato Il primo studio sugli SGLT2 inibitori, che valutava l’inibitore Emplagliflozin contro placebo e trattamento standard, effettuato in una coorte di pazienti con DT2 ad alto rischio cardiovascolare (con pregressi eventi o con multipli fattori di rischio CV). Il risultato è stato sorprendente: si è osservata una riduzione della morte cardiovascolare del 38%, delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco del 35% e della morte da tutte le cause del 32%. L’effetto degli SGLT2 inibitori si osserva già nei primi 3 mesi di trattamento, suggerendo un meccanismo non esclusivamente collegato alla riduzione della glicemia. Il HbA1c, infatti, mostrava una differenza di – 0,5% tra i due bracci, differenza che si osservava solo dopo 8 – 12 mesi di trattamento, insufficiente a dimostrare la causalità. 

CANVAS. Pubblicato poco dopo lo studio EMPAREG, è stato dedicato al Canagliflozin, messo a confronto con placebo e trattamento standard, in una coorte formata da oltre 10 mila soggetti con DT2 e alto rischio cardiovascolare, con una riduzione del 14% dell’end-point primario individuato in infarto, stroke e mortalità cardiovascolare e del 33% delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco. I risultati dimostrano un effetto di classe degli SGLT2 inibitori. 

DECLARE-TIMI 58. L’ultimo studio clinico randomizzato, con i risultati presentati a Chicago al congresso del “American Heart Association” (AHA) e pubblicati sul “New England Journal of Medicine”, ha valutato gli effetti di Dapagliflozin sugli eventi cardiovascolari. Nello studio, 17.160 pazienti affetti da DT2, con o senza malattia cardiovascolare, sono stati assegnati in maniera randomizzata in due gruppi: ad uno è stato somministrato Dapagliflozin; all’altro placebo, insieme alla terapia tradizionale. Nell’analisi sono stati inclusi pazienti con storia di pregresso infarto miocardico, altri con infarto miocardico intercorso nei pregressi 2 anni ed un ultimo gruppo di soggetti senza infarto, ma con storia di malattia cardiovascolare o con solo fattori di rischio multipli. 

Si è osservata una riduzione significativa degli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) nei pazienti con pregresso infarto miocardico e con un NNT di 38. Un beneficio ancora maggiore si osserva in pazienti con DT2 e infarto pregresso (ultimi 2 anni). La riduzione dei MACE non si è osservata negli altri due gruppi. La riduzione delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, con un NNT di 53 e benefici renali si sono osservati in tutti i gruppi, dimostrando di poter essere utile sia in prevenzione primaria che in prevenzione secondaria. Gli effetti diretti cardiaci degli inibitori degli SGLT2 comprendono un miglioramento del precarico, secondario a natriuresi e diuresi osmotica e del postcarico, attraverso la riduzione della pressione arteriosa (in media 4 mmHg), secondaria alla riduzione del sodio e del volume circolante. 

RENE. Effetti di nefro-potezione sono stati osservati nel trial con DT2 e nefropatia diabetica. In questo studio, multicentrico, sono stati analizzati gli effetti di Canagliflozin sugli esiti renali e cardiovascolari. I meccanismi responsabili della cardio e nefroprotezione sono molteplici e possono essere distinti in metabolici e cardio-emodinamici. 

LIPOLISI. Tra i possibili effetti metabolici non glicemici ascrivibili agli SGLT2 inibitori, ci sono gli effetti sulla lipolisi, con aumento della mobilizzazione degli acidi grassi dal tessuto adiposo, per la necessità di utilizzare nuovi substrati in presenza di glicosuria e di un aumento del glucagone, dovuto alle cellule alfa del pancreas, dove sono presenti co-trasportatori SGLT2, la cui inibizione determina un aumentato rilascio di glucagone. L’aumento della lipolisi favorisce il consumo del tessuto adiposo ed è responsabile della perdita di peso (in media 3 – 5 Kg) che si osserva nei soggetti trattati. 

Le Linee Guida della “Canadian Diabetes Association” 2016, tenuto conto dei numerosi trials pubblicati,  hanno inserito gli inibitori degli SGLT2 come prima scelta dopo la Metformina, in pazienti con diabete mellito tipo 2 e malattia cardiovascolare. 

Il trattamento con SGLT2 inibitori si associa ad un rischio aumentato di infezioni delle vie urinarie e infezioni genitali non sessualmente trasmesse. È stata pubblicata, sul portale dell’AIFA, una nota informativa circa il rischio di gangrena di Fournier (fascite necrotizzante del perineo), associata all’impiego degli inibitori del SGLT2. Sebbene la gangrena di Fournier sia una non rarissima complicanza del diabete mellito scompensato, nei pazienti anziani, la nota importante dell’AIFA sottolinea la possibile correlazione tra alcune segnalazioni, riportate dopo l’immissione in commercio e l’uso degli inibitori di SGLT2.

Ringraziamo la Dott.ssa Chiara Mauri che ci ha gentilmente fornito le diapositive della relazione tenuta a Como Diabete 2021.

BIBLIOWEB:

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C. Mauri – Dopo la metformina SGLT2 – in R. Testa :  Dopo la metformina SGLT2 (in PDF-FlipBook)
Diabete: Trend in Crescita https://newmicro.altervista.org/?p=8243
COVID-19, Glicemia e Diabete https://newmicro.altervista.org/?p=8096
Malattia renale e Covid https://newmicro.altervista.org/?p=7956
MRD – Malattia Renale Diabetica https://newmicro.altervista.org/?p=7089
Metformina estesa http://amicimedlab.altervista.org/?p=9066
C. Mauri – Terapia insulinica del diabete di tipo 2 – in G. Casiraghi – Terapia del Diabete come e perché https://amicimedlab.altervista.org/?p=5842

 C. Mauri – Dopo la metformina SGLT2 - Como Diabete 2021 (PDF-FlipBook)

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