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Dopo la metformina GLP1

(Last Updated On: 12 dicembre 2021)

Nuove soluzioni terapeutiche. Incretine

Laterapia farmacologica del Diabete Tipo 2, rappresenta un interesse scientifico prioritario, uno degli strumenti fondamentali per ridurre l’impatto individuale e sociale di una malattia a diffusione crescente. Le importanti innovazioni terapeutiche nel settore diabetologico registrate negli ultimi anni, hanno offerto la possibilità di disporre di opzioni terapeutiche multiple e reso contemporaneamente più complesso il momento decisionale. In un’epoca, quindi, di cambiamenti continui delle conoscenze scientifiche e delle relative applicazioni cliniche, appare cruciale un aggiornamento sistematico, a partire dalla revisione puntuale della letteratura scientifica.

Le incretine comprendono un complesso sistema di peptidi coinvolti in modo diretto o indiretto nella regolazione di molteplici funzioni dell’apparato gastrointestinale e della secrezione degli ormoni pancreatici, in particolare insulina e glucagone. L’esistenza di questo sistema era già stata ipotizzata negli anni ’30 e successivamente confermata negli anni ’60, con la dimostrazione che estratti duodenali erano in grado di stimolare la secrezione insulinica.

Per «incretina» si intende un peptide secreto in risposta all’ingestione di un pasto e che, a concentrazioni fisiologiche, è in grado di stimolare il rilascio di insulina. Un’ampia famiglia di peptidi cade sotto il termine di «incretine». A questa famiglia appartengono secretina, VIP, PACAP, glucagone, peptidi glucagonosimili (GLP-1, GLP-2, glicentina, oxyntomodulina, GIP). L’80% dell’effetto incretinico viene attribuito a due soli ormoni: il Gastric Inhibitory Polypeptide o, più modernamente, Glucose mediated insulinotropic polypeptide (GIP) ed il Glucagonlike peptide 1 (GLP-1).

Il GIP è una molecola di 4.984 kDa, prodotta a livello delle cellule K del duodeno, digiuno, ileo, rilasciata con l’assunzione di un pasto misto, soprattutto se ricco di carboidrati e lipidi. Le principali attività biologiche includono: 1) l’inibizione della secrezione acida gastrica; 2) la stimolazione della secrezione di insulina; 3) l’attività simil-insulinica sul tessuto adiposo.

Il GLP-1 è una molecola di circa 4.200 kDa, prodotta dalle cellule L dell’intestino tenue distale e del colon, dalle alfa-cellule delle isole pancreatiche e dai neuroni nel nucleo del tratto solitario. È essenziale per la normale tolleranza al glucosio e agisce legandosi ad uno specifico GLP-1 recettore. Una volta rilasciato, in risposta al pasto, soprattutto se vi è ricchezza in carboidrati, il GLP-1 esercita diverse azioni: 1) stimola la secrezione di insulina; 2) inibisce la secrezione di glucagone; 3) rallenta lo svuotamento gastrico; 4) esercita varie azioni extra-pancreatiche e 5) partecipa alla regolazione dell’appetito.

Piccoli pasti hanno maggiore capacità di stimolare la secrezione di GIP e minore capacità di attivare la secrezione di insulina; di contro, pasti abbondanti hanno una maggiore capacità di stimolare la secrezione di insulina e di GLP-1. Le concentrazioni plasmatiche di insulina, GIP e GLP-1 aumentano prima ancora che gli alimenti giungano a contatto con le cellule L e K del lume intestinale. Questa fase è anche nota come «fase cefalica» e sembra essere la conseguenza di una stimolazione diretta delle terminazioni nervose presenti a livello intestinale.

Nel Diabete Mellito Tipo 2, la secrezione di GLP-1 dopo l’assunzione di un pasto, contestualmente ad una ridotta secrezione di insulina, è stata comunemente, ma non universalmente, descritta come ridotta, mentre è normale (se non aumentata) quella di GIP. Con la progressione della malattia diabetica, la produzione post-prandiale di GLP-1 tende a diminuire ulteriormente, mentre la produzione di GIP resta pressoché inalterata.

Alla luce di queste osservazioni, è stato ipotizzato un ruolo terapeutico del ripristino dei livelli di GLP-1, ma non necessariamente di GIP, con l’obiettivo di migliorare la funzione insulare (aumento della secrezione di insulina e riduzione di quella di glucagone) e, quindi, di favorire il ripristino dell’omeostasi glucidica. GLP-1 e GIP, una volta secreti, vengono rapidamente degradati ad opera della Dipeptidilpeptidasi-4 (DPP-4). Di conseguenza l’emivita dei due peptidi è molto breve, nell’ordine di 2 e 7 minuti, rispettivamente.

Il GLP-1 stimola la secrezione di insulina e – in parallelo – inibisce la secrezione del glucagone, da parte del pancreas. Viene rilasciato dopo ogni pasto, entra quindi in azione solo quando la glicemia sale per effetto dei carboidrati introdotti con il pasto. Numerosi studi hanno dimostrato negli ultimi dieci anni come il GLP-1 sia dotato di molteplici azioni sul sistema cardiovascolare, utili ai fini della riduzione del rischio di eventi maggiori (infarto, scompenso, ictus).

Gli analoghi del GLP-1 o agonisti del recettore del GLP-1 (di cui fa parte la recente semaglutide) ha sicuramente cambiato molte prospettive nella terapia del diabete di tipo 2, in particolare nei soggetti con maggior rischio cardiovascolare.

Sono farmaci “intelligenti”, capaci di ridurre la glicemia solo quando è alta mentre se è normale non agiscono. Sono da iniettare sottocute, il che può rappresentare una barriera al loro utilizzo cronico, ma in compenso non danno ipoglicemie come l’insulina. La dose inoltre è prestabilita e quindi non vi è il problema di doverla modulare.

Parliamo di terapie che fanno dimagrire perché agiscono a vari livelli sui centri dell’appetito e del senso della sazietà. Il diabetologo ha subito recepito questa classe di farmaci come dei potenti alleati, per raggiungere un obiettivo nei confronti del quale si è sempre applicato ma che spesso non è riuscito a raggiungere. Queste due novità sono state sperimentate negli anni e poi meglio apprezzate, soprattutto negli ultimi tempi, con la disponibilità di farmaci che sono particolarmente efficaci sull’effetto del peso corporeo.

Un’altra caratteristica fondamentale è la possibilità di usare questi preparati non solo per ridurre la glicemia ed il peso, ma per proteggere dal rischio di complicanze cardiovascolari e renali. Numerosi studi portati avanti e conclusi in questi ultimi anni hanno rivelato che questi agonisti del recettore del GLP-1 hanno un’importante azione protettiva nei confronti dell’infarto, dell’ictus e della morte cardiovascolare e possono essere utilizzati anche per questa finalità, in pazienti con diabete tipo 2 e profilo di alto rischio cardiovascolare.

Tutto sommato si possono impiegare a prescindere dalla riduzione della glicemia, perché questi effetti protettivi si esercitano anche in modo indipendente. Si può quindi affermare che gli analoghi del GLP-1 siano farmaci molto utili, per tutti i motivi sopra espressi e per la maggiore efficacia ipoglicemizzante. Gli studi più recenti hanno evidenziato che sono da preferire all’insulina basale quando, nella persona con diabete di tipo 2, i farmaci orali non siano più in grado di assicurare un adeguato controllo della glicemia.

Ringraziamo la Dott.ssa Francesca Pesenti per la disponibilità delle diapositive della sua relazione (tenuta a Como Diabete 2021) che ci aiutano a “precisare” i concetti di questa “nuova” risorsa terapeutica.

BIBIOWEB:

Müller TD, B. Finan B, S.R. Bloom SR, D’Alessio D – Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Molecular Metabolism Vol 30, December 2019, Pages 72-130 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31767182/
Pesenti F – Dopo la Metformina: GLP1 – RA – Atti del Convegno Como Diabete 2021 (in Flip-Book allegato)
Il valore prognostico dell’HbA1c http://newmicro.altervista.org/?p=8832
Diabete a norma di legge https://newmicro.altervista.org/?p=8632
Diabete: Trend in Crescita https://newmicro.altervista.org/?p=8243
COVID-19, Glicemia e Diabete https://newmicro.altervista.org/?p=8096
Malattia renale e Covid https://newmicro.altervista.org/?p=7956
Diabete di Cuore https://newmicro.altervista.org/?p=7736
Diabete d’Italia https://newmicro.altervista.org/?p=7602
World Diabetes Day https://newmicro.altervista.org/?p=6637
Diabete HiTech https://newmicro.altervista.org/?p=6003