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I tumori al femminile e l’evoluzione delle patologie e dei test

Molto si è fatto e scoperto nel trattamento delle patologie tumorali che coinvolgono le donne, con evoluzioni a volte sorprendenti, che hanno reso obsolete conoscenze, terapie e relative morbilità-mortalità. Nonostante la diminuzione dei tassi di tumore della cervice, quelli di altri tumori legati all’HPV sono in aumento, come evidenziato dall’ASCO 2021 (American Society of Clinical Oncology – Oncology Conference reports) su JAMA Oncology (Clinical Summaries).

Negli Stati Uniti, l’incidenza del tumore della cervice è diminuita di circa il 1% per anno, dal 2001 al 2017. Allo stesso tempo, quella di altri tumori correlati all’HPV è aumentata. Sempre negli USA, i nuovi farmaci hanno evitato 1,2 milioni di decessi. Nel tumore orofaringeo, allo stadio iniziale, la chirurgia trans-orale robotica è migliore della chirurgia non robotica e per il tumore colo-rettale ogni sede anatomica ha i propri fattori di rischio.

Secondo gli autori, queste tendenze delle incidenze possono riflettere la disponibilità di chiare linee guida su screening e vaccinazione per la prevenzione del tumore della cervice, correlato a HPV ed alla carenza di linee guida, di screening e vaccinazione, standardizzate per tutti i tumori correlati ad HPV. L’analisi dei dati (657317 soggetti) si basa sul programma di statistica oncologica degli Stati Uniti (US Cancer Statistics).

Nelle donne sono stati riportati aumenti (tutti con significatività, p<0,001) per i tumori orofaringei (APC=0,77%), per il carcinoma squamoso dell’ano e del retto (APC=2,75%) e per il carcinoma squamoso della vulva (APC=1,27%). Sempre nelle donne, l’incidenza di tumori correlati ad HPV è stata di 13,68/100 mila nel 2017. L’incidenza di tumore della cervice è stata di 7,12/100 mila. E’ diminuita, con una variazione percentuale annua (Annual-Percent-Change-APC) del 1,03% (p<0,001), nell’arco di 16 anni.

Negli uomini, l’incidenza di tutti i tumori correlati all’HPV è stata di 11,0/100 mila nel 2017. Il 81% dei casi era associato a tumori orofaringei: l’aumento annuale complessivo, dei tumori correlati all’HPV, è risultato del 2,36% (P<0,001): tumori orofaringei (APC=2,71%; p<0,001); carcinoma squamoso dell’ano e del retto (APC=1,71%; p<0,001).

In Italia l’AIOM si è espressa con una position paper, condivisa con altre società scientifiche, sui “Test di analisi dei profili di espressione genica nel carcinoma della mammella”, che si basano su vari tipi di analisi, tra cui le più diffuse sono DNA Microarrays, RNA-seq e qPCR. I test che profilano l’espressione genica analizzano una serie di geni diversi all’interno delle cellule tumorali, per prevedere il rischio di recidiva del tumore.

Nelle pazienti operate di carcinoma mammario, il trattamento sistemico adiuvante deve essere preso in considerazione in funzione della significativa riduzione del rischio di recidiva e di morte che può essere ottenuto con la poli-chemioterapia, con la terapia endocrina e con le terapie biologiche che vanno effettuati solo dopo attenta valutazione di precisi fattori prognostici, fattori predittivi di risposta a specifici trattamenti, benefici assoluti attesi e, non ultime, comorbidità e preferenza delle pazienti.

Mentre per i carcinomi HER2-positivi e triplo-negativi la chemioterapia è spesso indispensabile e il beneficio è evidente, nei carcinomi con recettori ormonali positivi (ER e/o PgR positivi) e HER2- negativo, il beneficio dell’aggiunta della chemioterapia alla terapia endocrina adiuvante è controverso nel caso di pazienti non ad alto rischio di ripresa di malattia. Per definire con maggiore precisione la prognosi e selezionare il miglior trattamento, per la singola paziente, sono stati elaborati test di analisi dei profili di espressione genica ed alcuni di questi test sono già in uso in alcuni Paesi.

Sono oggi disponibili cinque test di analisi dei profili di espressione genica nel carcinoma mammario: Prosigna (PAM-50), Mammaprint, Oncotype DX, Breast Cancer Index ed Endopredict. Tutti sono eseguibili a partire da tessuto paraffinato. Nonostante la robusta valutazione retrospettiva, dati di validazione su base prospettica sono disponibili solo per due di questi classificatori: Oncotype DX e Mammaprint.

Nella considerazione che i test multigenici possano rappresentare, in alcune situazioni cliniche, un’opportunità importante nella scelta del trattamento ottimale, per l’introduzione nella pratica clinica occorre una regolamentazione che ne governi l’esecuzione, la qualità, l’applicazione e la sostenibilità.

Gli inibitori dell’aromatasi (IA) sono farmaci che agiscono bloccando l’enzima aromatasi (codificato dal gene CYP19A1), responsabile della conversione degli ormoni androgeni ad estrogeni, che vengono utilizzati nel trattamento di tumori estrogeno-dipendenti (HR+) poiché in grado di privare il tumore dei fattori estrogenici necessari per la sua crescita. Gli IA di terza generazione (anastrozolo, letrozolo ed exemestano) vengono utilizzati come terapia adiuvante preferenziale nelle pazienti in menopausa, affette da cancro al seno HR+ allo stadio precoce, essendo stato dimostrato che un trattamento endocrino della durata di 5-10 anni è in grado di ridurre la comparsa di recidive e il rischio di morte.

I principali effetti collaterali della terapia farmacologica con gli IA sono i cosiddetti sintomi muscolo-scheletrici (AIMSS), che si verificano in oltre il 50% delle pazienti in trattamento e includono dolori articolari, rigidità, mialgia, sindrome del tunnel carpale e riduzione della forza di presa. Questi sintomi, che sembrano essere associati ad una diminuzione del livello di estrogeni, comportano spesso un peggioramento della qualità della vita che induce circa il 50% delle pazienti in trattamento con gli IA, a non aderire correttamente alla terapia o ad interromperla precocemente.

Attualmente non è ancora stato caratterizzato un marcatore predittivo per la comparsa di AIMSS, tuttavia, alcuni studi hanno identificato polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs), associati alla  comparsa di AIMSS. In particolare, nel trial clinico MA.27, è stato dimostrato che pazienti in  trattamento con anastrozolo o exemestano, portatrici della variante TCL1A rs11849538,  presentavano un rischio maggiore di sviluppare AIMSS. In questo contesto si è posto come primo obiettivo quello di validare l’associazione tra TCL1A rs11849538 e AIMSS, nei primi 6 mesi di terapia con IA, in una coorte di pazienti affette da cancro al seno HR+ in stadio precoce; il secondo obiettivo è stato quello di analizzare l’associazione tra rischio di AIMSS e 12 SNPs, precedentemente individuati da altri studi.

In Italia esistono differenze tra le varie regioni nell’accessibilità ai test di espressione genica nel “early  breast cancer”. A luglio 2019 la Lombardia (Delibera N. 11/1986, seduta del 23/07/2019) ha deliberato i criteri di accesso al test, seguendo le regole della compartecipazione alla spesa vigenti (i ticket). Nelle altre Regioni la prestazione può essere erogata a carico del Servizio Sanitario della Regione di appartenenza, qualora l’Azienda Sanitaria di residenza accetti preventivamente l’addebito  (ovvero previa accettazione della paziente che l’onere sia posto a suo totale carico).

E’ giunto il momento di un vero e proprio “nuovo scenario” per molte delle conoscenze sul tema “HPV e ca mammario”.

 BIBLIOWEB:

Liao C. HPV associated cancers in the United States over the last 15 years: has screening or vaccination made any difference? 2021 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting: Abstract 107. To be presented on June 6, 2021. https://www.researchgate.net/publication/352116200_HPV_associated__Statesany_difference
R A Smith, K S Andrews, D  Brooks, et al. Cancer screening in the United States, 2019: A review of current American Cancer ACS Journal – 2019 Volume 69, Issue 3 screening https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.3322/caac.21557
Medscape. Cervical Cancer Rates Fall, but Other HPV Cancers Increase. 19 May 2021. https://www.medscape.com/viewarticle/951455
D L Hertz, K L Smith, Y Zong, et al. Further Evidence That OPG rs2073618 Is Associated With Increased Risk of Musculoskeletal Symptoms in Patients Receiving Aromatase Inhibitors for Early Breast Cancer Front Genet – 2021 Jun 15;12:662734. E Collection 2021 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34211496/
AIOM position paper – Test di analisi dei profili di espressione genica nel carcinoma della mammella – 2021 (PDF)
Test genetici – genomici: decreto e linee di indirizzo http://newmicro.altervista.org/?p=8537
Malattie oncologiche. Diritti e tutele https://newmicro.altervista.org/?p=8069
Biopsia liquida Raccomandazioni https://newmicro.altervista.org/?p=7840
Screening oncologici & indicatori https://newmicro.altervista.org/?p=7776
BRCA al maschile https://newmicro.altervista.org/?p=7688
Test BRCA “polivalente” https://newmicro.altervista.org/?p=7313
Virus Tumorali https://newmicro.altervista.org/?p=7033
Quattro passi negli Screening https://newmicro.altervista.org/?p=6502
HPV test batte la citologia https://newmicro.altervista.org/?p=5552
HPV 100 e più Risposte https://newmicro.altervista.org/?p=4664

 AIOM – Position paper : Test di analisi dei profili di espressione genica nel carcinoma della mammella – 2021  (PDF)

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