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Melanoma: Metastasi enzima-dipendenti

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Melanoma: Metastasi enzima-dipendenti
(Last Updated On: 27 giugno 2021)

Scoperto l’enzima che controlla la formazione di metastasi

Laimmunoterapia ha rappresentato il grande cambiamento nella cura di molti tumori, in particolare del melanoma metastatico, ma ad oggi non tutti i pazienti rispondono nello stesso modo ai farmaci utilizzati. Una possibile svolta arriva dai risultati pubblicati su Nature Immunology, presentati in uno studio che ha visto la collaborazione di ricercatori dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano (INT), dell’Istituto Clinico Humanitas di Rozzano e dell’Università degli Studi del Piemonte Orientale “A. Avogadro”. La ricerca ha ricevuto il sostegno di Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro.

Gli studi sono il frutto di competenze riunite e dimostrano per la prima volta il ruolo cruciale dell’enzima eme-ossigenasi nel promuovere la formazione di metastasi. Dimostrano un nuovo biomarcatore per la prognosi del melanoma metastatico, aprendo la strada allo sviluppo di strategie terapeutiche innovative. I ricercatori hanno indagato una popolazione particolare di macrofagi, cioè di cellule della linea di difesa primaria dell’organismo chiamata immunità “innata”. È grazie a queste cellule che l’organismo normalmente è in grado di attivarsi in modo “imponente” in caso di pericolo.

Questo meccanismo però può incepparsi e i macrofagi da “buoni” si possono trasformare in killer che contribuiscono alla crescita e alla diffusione delle cellule tumorali. A determinarne il comportamento anomalo è l’espressione dell’enzima eme-ossigenasi HO-1, codificato dal gene HMOX1.

Abbiamo notato che la crescita di un tumore induce alterazioni della nostra ematopoiesi, il processo alla base della produzione delle nostre cellule immunitarie. In particolare, il tumore induce l’espansione di un gruppo di cellule immunitarie (monociti, macrofagi) che esprimono alti livelli dell’enzima eme-ossigenasi e capaci di raggiungere il tessuto tumorale“. La spiegazione è di Antonio Sica, Professore Ordinario di Patologia Generale (Dipartimento di Scienze del Farmaco – DsF- dell’Università degli Studi del Piemonte Orientale e Direttore del Laboratorio di Immunologia Molecolare dell’Istituto Clinico Humanitas di Rozzano)

Come conseguenza, all’interno del tumore si verifica una produzione elevata di ferro e di monossido di carbonio. Le conseguenze sono duplici: da una parte, la produzione di nuovi vasi sanguigni che alimentano la proliferazione delle cellule tumorali; dall’altra, il gas prodotto agisce da immunosoppressore, spegnendo l’attività dei linfociti T, cioè delle cellule del sistema immunitario in grado di riconoscere e uccidere le cellule tumorali.

Da qui, la misurazione della concentrazione di macrofagi che esprimono l’enzima HMOX1 a cura del gruppo del Professor Sica e la successiva verifica su pazienti, condotta invece all’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. È stato analizzato il sangue di 92 malati con melanoma metastatico avanzato, di stadio III e IV, diagnosticati presso la Struttura Complessa “Melanoma Sarcoma” dell’INT e i risultati sono stati confrontati con quanto registrato sulle cartelle cliniche.

Abbiamo confermato la validità di HMOX1 quale biomarcatore. sia quando espresso nei monociti del sangue periferico, sia come gene espresso nei tessuti neoplastici” chiarisce Andrea Anichini, Responsabile della Struttura Semplice Dipartimentale Immunobiologia dei Tumori Umani dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. “La sopravvivenza infatti era nettamente peggiore in caso di livelli elevati di HMOX1 nel sangue periferico dei nostri pazienti”.

Si tratta di un risultato estremamente importante, perché ad oggi non è disponibile un biomarcatore con caratteristiche prognostiche, che abbia la capacità di discriminare efficacemente l’evoluzione della malattia. Abbiamo inoltre studiato HMOX1 non solo come proteina, ma anche come gene espresso nei tessuti neoplastici, anche a tale livello questo biomarcatore si è confermato essere un “predittore della sopravvivenza del paziente”.

Si aprono quindi nuove prospettive nella terapia del melanoma metastatico. Questi studi stanno proseguendo e si è già visto che è “possibile riaccendere la risposta antitumorale, associando a farmaci già utilizzati in clinica, innovativi approcci genetici e farmacologici che inibiscono l’attività dei macrofagi in caso di iper-espressione di HMOX1. In parallelo stiamo indagando la validità del biomarcatore anche in altre forme tumorali, come quelle della mammella e del polmone”.

E’ quindi confermata la validità di HMOX1 quale biomarcatore, sia quando espresso nei monociti del sangue periferico, sia come gene espresso nei tessuti. La sopravvivenza era nettamente peggiore in caso di livelli elevati di HMOX1, nel sangue periferico dei pazienti. Si tratta di un risultato estremamente importante, perché ad oggi non è disponibile un biomarcatore con caratteristiche prognostiche con capacità di discriminare efficacemente l’evoluzione della malattia.

L’immunoterapia continua a sorprendere con i suoi sviluppi!

BIBLIOWEB:

Consonni F M, Bleve A, Totaro M G, et al. – Heme catabolism by tumor-associated macrophages controls metastasis formation. Nat Immunol 22, 595–606 (2021).  https://www.nature.com/articles/s41590-021-00921-5
Alaluf E, Vokaer B, Detavernier A, et al. Heme oxygenase-1 orchestrates the immunosuppressive program of tumor-associated macrophages. JCI Insight. 2020 Jun 4;5(11): e133929. https://insight.jci.org/articles/view/133929/pdf
Anichini A, Maccalli C, Mortarini R, et al. Melanoma cells and normal melanocytes share antigens recognized by HLA-A2-restricted cytotoxic T cell clones from melanoma patients. J Exp Med. 1993 Apr 1;177(4):989-98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8459226/
Cancro Guarigioni di Genere https://newmicro.altervista.org/?p=7934
Biopsia Liquida Raccomandazioni http://newmicro.altervista.org/?p=7840
Screening oncologici e indicatori http://newmicro.altervista.org/?p=7776
Melanoma di Genere https://newmicro.altervista.org/?p=7179
Rete Nazionale Registro Tumori https://newmicro.altervista.org/?p=5888
Biopsia Liquida, raccomandazioni AIOM & C http://newmicro.altervista.org/?p=4852
Cancer: We can. I Can http://newmicro.altervista.org/?p=4154

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Sandro Pierdomenico

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