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Registro Nazionale Coagulopatie Congenite

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Registro Nazionale Coagulopatie Congenite

Associare alle malattie la loro frequenza aiuta a definire il quadro di cura da proporre e, nel caso delle patologie ereditarie, a ricorrere all’esperienza “storica” della medicina, anche in laboratorio, trattandosi di “malattie rare”. Il Registro Nazionale delle Coagulopatie Congenite raccoglie i dati relativi al numero ed alla distribuzione dei pazienti affetti da malattie emorragiche congenite, con particolare attenzione alla sorveglianza epidemiologica delle complicanze ed alla valutazione del quantitativo dei farmaci prescritti per le terapie.

La parola emofilia deriva dal greco ema (sangue) e filia (amicizia) e identifica un difetto congenito, caratterizzato dalla mancanza di alcuni fattori della coagulazione, necessari per la normale emostasi del sangue. I dati del Registro 2018 provengono da 53/54 Centri Emofilia presenti sul territorio e si riferiscono a un totale di 10.554 soggetti affetti da malattie emorragiche congenite: 4.109 da emofilia A, 882 da emofilia B, 3.245 da malattia di von Willebrand e 2.318 da difetti di altri fattori della coagulazione. Tra i soggetti analizzati, 234 pazienti risultano HIV+, ma nessun nuovo caso è stato segnalato negli ultimi 30 anni; in totale i pazienti HCV positivi sono 1.510.

Per l’anno 2018 sono pervenuti piani terapeutici relativi al 54,2% dei pazienti con emofilia A grave e al 53,2% dei pazienti con emofilia B grave. Sulla base dei piani terapeutici inviati, i pazienti in terapia per anticorpi inibitori, durante il 2018, risultano 81, di cui l’85,2% affetto da emofilia A grave. Il Fattore VIII prescritto, sulla base dei piani terapeutici inviati, è stato di 380.000.000 Unità Internazionali (UI), l’82,6% in forma ricombinante; il Fattore IX prescritto è risultato di 39.400.000 UI.

Storia. L’emofilia è anche nota come Royal Disease (malattia regale) per aver colpito, nei secoli, diversi membri delle case reali europee. Capostipite del contagio è la Regina Vittoria, che regnò dal 1837 al 1901 e risultò portatrice sana di emofilia B. Il suo ottavo figlio, Leopoldo, nacque affetto da emofilia B (morì per emorragia cerebrale a 31 anni). Le figlie Alice e Beatrice, erano portatrici sane e trasmisero la malattia alle famiglie reali di Russia, Prussia e Spagna. Alexei, della dinastia dei Romanov, figlio Nicola II e di Alexandra (figlia di Alice), rappresenta l’aspetto meglio conosciuto e documentato della Royal Disease a testimonianza di un albero genealogico “classico”.

Genetica. La trasmissione della patologia è legata al cromosoma X; l’uomo (XY) ha una probabilità del 50% di essere emofilico, mentre la donna è generalmente portatrice, poiché il cromosoma X sano impedisce l’espressione della malattia. Una donna può essere colpita da emofilia solo qualora sia figlia di padre emofilico e madre portatrice sana, potendo ereditare, quindi, entrambi i cromosomi X mutati: si tratta di casi rarissimi.

La comparsa della malattia, però, non sempre è prevedibile in base a queste teorie: l’emofilia può “saltare” delle generazioni per motivi non ancora del tutto chiari. Ci sono poi casi di emofilia che non presentano una storia familiare, dovuti probabilmente alla mutazione spontanea di un cromosoma X materno.

Tipi. Esistono forme diverse di emofilia: la malattia classica, l’emofilia A, è la più frequente (80% dei casi) ed è dovuta all’insufficiente produzione del fattore VIII della coagulazione; l’emofilia B o (malattia di Christmas), dove il deficit riguarda il fattore IX (o Fattore di Christmas). La carenza del fattore XI è all’origine dell’emofilia C o di Rosenthal. Sono colpiti da emofilia A un soggetto di sesso maschile su 5-10.000 ed uno su 25-30.000 da emofilia B.

La stima della Federazione Mondiale dell’Emofilia (WFH) è di circa 400.000 casi di emofilia nel mondo, di cui soltanto 1/3 ufficialmente diagnosticati. In circa il 30-33% dei nuovi casi non si riscontra alcuna famigliarità alla malattia, probabilmente causata da insorgenza di mutazioni genetiche. La gravità della malattia è definita in base ai livelli plasmatici dei fattori di coagulazione. Entrando nello specifico, gli ultimi dati portano nuovamente alla ribalta una forma della malattia che prende il nome dal medico finlandese Erik Adolf von Willebrand (1870 -1949) che per primo la osservò e descrisse.

Malattia di Von Willebrand. E’ una malattia emorragica ereditaria, causata da un difetto genetico (gene cromosoma 12), che determina un’anomalia quantitativa, strutturale o funzionale, del fattore di Willebrand (VWF), caratterizzata da emorragie spontanee a carico delle membrane mucose, con conseguente eccessivo sanguinamento a seguito di ferita o menorragia.

La malattia viene classificata (codici ICD-10: D68.0 – OMIM: 193400  277480  314560  613554 – UMLS: C0042974 – MeSH: D014842 – MedDRA: 10047715) in due gruppi principali, sulla base del deficit del VWF: uno con un difetto quantitativo parziale (tipo 1) o totale (tipo 3); il secondo gruppo (tipo 2), ha un difetto qualitativo, a sua volta distinto in diversi sottotipi (2A, 2B, 2M, 2N). La sintomatologia clinica comprende il sanguinamento, di entità variabile, che può insorgere spontaneamente o durante l’uso di tecniche invasive.

In causa mutazioni nel gene VWF (12p13.3), che codifica per la proteina multimerica VWF. Questa ha localizzazione plasmatica intra-piastrinica e endoteliale, rivestendo un ruolo essenziale sia nell’adesione delle piastrine all’endotelio del vaso lesionato, sia nella stabilizzazione e trasporto del fattore VIII. La VWD si trasmette con modalità autosomica dominante, ma le forme 3 e alcuni sottotipi della forma 2 hanno una trasmissione autosomica recessiva.

Test di Laboratorio. La diagnosi si basa sui test di laboratorio legati al dosaggio del VWF e del FVIII, utilizzando saggi funzionali e immunologici. La sotto-classificazione della VWD richiede test molto specifici, come lo studio della distribuzione dei multimeri del VWF. Il dosaggio del fattore VWF consente in genere di distinguere la VWD dall’emofilia A.

Tuttavia, questo test non permette di differenziare la VWD tipo 2N. Essa richiede indagini più specifiche. Altrettanto problematica è la diagnosi differenziale con la VWD acquisita (AVWS), che si associa ad altra malattia e con la VWD ereditaria. E’ da considerare che nella diagnosi differenziale, le persone con gruppo sanguigno 0, possono avere livelli del VWF leggermente più bassi.

Studio internazionale. La malattia di Von Willebrand di tipo 3 è caratterizzata da emorragie spontanee delle mucose: il paziente va incontro ad epistassi e problemi legati alle mestruazioni ed al parto. Pur essendo il più grave dei sottotipi (mancano sia il FVIII che il VWF), è meno pericolosa dell’emofilia, ma a differenza di quest’ultima, colpisce anche le donne. Possiamo considerarla come un’emofilia moderata. Gli emofilici, però, hanno degli episodi di sanguinamento anche 30/40 volte l’anno. I pazienti con Von Willebrand solo 6/7: hanno quindi una qualità di vita migliore.

La desmopressina non è efficace nel trattamento dei pazienti con la forma tipo 3. Queste persone necessitano di una terapia sostitutiva con il fattore VWF umano purificato, associato, almeno alla prima somministrazione, al FVIII. I pazienti, gestiti presso gli ospedali che dispongono di centri specializzati nell’emostasi e trombosi, presentano una prognosi favorevole anche in presenza delle forme più gravi della malattia.

Il tipo 3, la forma più rara e grave, si trasmette invece in modo autosomico recessivo. Quindi entrambi i genitori hanno un gene alterato: hanno una possibilità su quattro di trasmetterlo ai figli, che però potrebbero nascere anche tutti sani o tutti affetti. Proprio su questa variante si sono concentrati gli sforzi degli studiosi, con un progetto che ha avuto come responsabili tre italiani, esperti di disturbi della coagulazione: il Prof. Augusto Federici, il Prof. Pier Mannuccio Mannucci e la Prof.ssa Flora Peyvandi, responsabile del sottoprogramma iraniano.

La Fondazione Angelo Bianchi Bonomi (IRCCS Ospedale Ca’ Granda – Università degli Studi di Milano) ha promosso l’intero progetto a livello internazionale, con il coinvolgimento di altri quattro centri italiani: l’Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi di Firenze, il Policlinico Umberto I – Università “La Sapienza” di Roma, l’Azienda Ospedaliera Policlinico Consorziale di Bari e l’Ospedale San Bortolo di Vicenza.

La presenza nello studio di alcuni centri iraniani si spiega con un’incidenza della malattia nettamente superiore: se in Europa è affetta una persona su uno o due milioni, in Iran la proporzione è di uno su diecimila, valori equiparabili a quelli dell’emofilia. Questa maggiore incidenza è dovuta alla tradizione, presente in Iran ed in altri Paesi, dei matrimoni fra consanguinei: l’endogamia causa una maggiore frequenza di determinate mutazioni.

BIBLIOWEB:

ISS -Registro Nazionale delle Coagulopatie Congenite. – ISTISAN Rapporti 20-14 F. Abbonizio, R. Arcieri, Associazione Italiana Centri Emofilia (AICE) e A. Giampaolo 2020, iii, 53 p. ISSN: 2384-8936 (online) 1123-3117 (cartaceo) (in PDF allegato)
Sito Orphanet: Von Willebrand  https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=IT&data_id=3497&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Von-Willebrand&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Malattia(e)/%20gruppo%20di%20malattie=Malattia-di-Von-Willebrand&title=Malattia%20di%20Von%20Willebrand&search=Disease_Search_Simple
Errori Trasfusionali http://newmicro.altervista.org/?p=6867
Governance trasfusionale http://newmicro.altervista.org/?p=6620
Sicurezza Trasfusionale http://newmicro.altervista.org/?p=5339
ll Piano per il Sangue http://newmicro.altervista.org/?p=4872
Patient Blood Management http://newmicro.altervista.org/?p=4058
NAO, TAO e Sanguinamento acuto/cronico http://newmicro.altervista.org/?p=3610
High Platelet, High Risk http://newmicro.altervista.org/?p=2915
Novità trasfusionali “ad hoc” http://newmicro.altervista.org/?p=1417

 ISS -Registro Nazionale delle Coagulopatie Congenite. – ISTISAN Rapporti 20-14 (PDF)

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Paolo Paparella

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