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Metformina contro le fibrosi?

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Metformina contro le fibrosi?

Fibrosi polmonare: la metformina potrebbe farla regredire

Lametformina sta svelando un altro pregio inatteso: interviene (non è chiaro come) contrastando le fibrosi. Le fibrosi sono un processo patofisiologico ubiquitario che coinvolge molti organi come fegato, cuore polmoni, pancreas, reni, ossa, pelle.

Il ruolo del “AMPK” (Adenosina Monofosato attivata Protein Kinasi) è centrale: rileva il livello energetico della cellula e ne regola il metabolismo. Già da tempo la funzione del AMPK è stata studiata nelle fibrosi, soprattutto epatiche, di diversa origine e non solo, dove la metformina figurava, con altre sostanze, tra quelle che potevano influenzarne l’evoluzione.

La fibrosi polmonare è uno degli interrogativi medici non ancora risolti:  è una condizione con pochi trattamenti disponibili e per la quale non è ancora stata stabilita una causa precisa, sebbene molti progressi siano stati fatti, di recente, nella comprensione della patogenesi. Può comparire a seguito di noxae le più varie: da un’infezione polmonare alla radioterapia ed alla chemioterapia, ad esempio. E quando non si riesce a rintracciare una possibile causa, la si descrive come fibrosi polmonare primitiva (IPF). L’IPF è una condizione progressiva, che può condurre a morte e che interessa circa cinque milioni di persone, nel mondo.

Uno studio pubblicato su Nature Medicine è stato condotto su tessuto polmonare prelevato da paziente con IPF, su fibroblasti di polmone di topo e su un modello murino, di fibrosi polmonare. L’evidenza dimostrata è l’insolita performance del farmaco insulino-sensibilizzante: il trattamento con metformina induceva una regressione della fibrosi polmonare, rivelando anche i meccanismi cellulari coinvolti.

Tutto sembra girare intorno all’interruttore del AMPK dei miofibroblasti. I ricercatori sono riusciti ad evidenziare che l’attività dell’enzima è inferiore nei mio-fibroblasti delle aree di tessuto polmonare umano interessate dalla fibrosi, nei soggetti con diagnosi di IPF. I mio-fibroblasti, come parte del processo che conduce alla fibrosi, depositano in continuo, nello spazio extracellulare, fibre di collagene. Queste cellule si sono rivelate metabolicamente attive e resistenti all’apoptosi, processo noto come ‘morte cellulare programmata’, che ogni giorno contribuisce a rimuovere, dall’organismo di un adulto, oltre cinquanta miliardi di cellule danneggiate o vecchie.

Utilizzando un modello murino di fibrosi polmonare (FP indotta da bleomicina), gli autori hanno potuto evidenziare che la metformina (terapia iniziata tre settimane dopo il danno polmonare e somministrata per cinque settimane), era in grado di accelerare la risoluzione della fibrosi. Un fenomeno che non è stato osservato nei topi “knock-out” per AMPK: l’effetto della metformina appare quindi AMPK-dipendente.

La metformina in effetti provoca un’attivazione del AMPK nei miofibroblasti dei polmoni, in soggetti con IPF (lo stesso risultato è indotto dall’AICAR), riducendo di conseguenza l’attività fibrotica di queste cellule. Un’altra ricaduta dell’attivazione del AMPK è la produzione di nuovi mitocondri a livello dei miofibroblasti e questo normalizza la sensibilità della cellula all’apoptosi.

Lo studio suffraga il concetto che l’AMPK potrebbe rappresentare un interruttore metabolico critico nel promuovere la risoluzione od il consolidamento della fibrosi, spostando l’equilibrio da un metabolismo anabolico ad uno catabolico. Fornisce la proof-of-concept  che l’attivazione del AMPK, per mezzo della metformina o di altri agenti farmacologici (in grado di attivare questi pathway ‘pro-risoluzione’), possa rappresentare “un’utile strategia terapeutica nei disordini caratterizzati da fibrosi progressiva”.

Se clinicamente confermata, rappresenterebbe una scoperta fondamentale per milioni di persone affette da fibrosi polmonare.  

BIBLIOWEB:

University of Alabama at Birmingham. “Metformin reverses established lung fibrosis: Diabetes drug a potential therapy for idiopathic pulmonary fibrosis, suggests research with human lung fibroblasts, mouse model of lung fibrosis.” ScienceDaily. ScienceDaily, 3 July 2018. www.sciencedaily.com/releases/2018/07/180703131423.htm https://www.nature.com/articles/s41591-018-0087-6
Zhenxing Liang, Tian Li, Shuai Jiang, Jing Xu, Wencheng Di, Zhi Yang, Wei Hu and Yang Yang.  AMPK: a novel target for treating hepatic fibrosis -Oncotarget. 2017 Sep 5; 8(37): 62780–62792. Published online 2017 Jul 19. doi:  10.18632/oncotarget.19376 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5617548/
ISTAT fotografa il diabete http://newmicro.altervista.org/?p=3052
Metformina estesa http://amicimedlab.altervista.org/?p=9066
Come funziona la Metformina ? http://amicimedlab.altervista.org/?p=7195



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Roberto Testa

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